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美国工业设188bet备用网址188bet计协会COVID-19患者治疗和管理指南

美国工业设计协会于2020年4月11日发布。最后一次更新,

2019冠状病毒病指南第二部分:感染预防

2019冠状病毒病指南第3部分:分子检测

2019冠状病毒病指南第4部分:血清学检测

2019冠状病毒病指南第5部分:抗原检测

Adarsh Bhimraj*, Rebecca L. Morgan**, Amy Hirsch Shumaker, Valery Lavergne**, Lindsey Baden, Vincent Chi-Chung Cheng, Kathryn M. Edwards, Rajesh Gandhi, Jason Gallagher, William J. Muller, John C. O 'Horo, Shmuel Shoham, M. Hassan Murad**, Reem A. Mustafa**, Shahnaz Sultan**, Yngve Falck-Ytter**

相应的作者**方法学家

2022年1月18日

版本6.0.1中包括传染病药剂师协会的认可。188金宝搏欢迎您

更新历史记录

2022年1月12日

0版本已发布,包括新的建议使用118bet金宝博电话 118bet金宝博电话 118bet金宝博电话 ,118bet金宝博电话 .这一更新得到了美国卫生保健流行病学协会和儿科传染病协会的认可。188金宝搏欢迎您

2021年12月30日

的使用发布了一项新的建议molnupiravir适用于门诊病人轻中度COVID-19患者进展为严重疾病的风险很高,没有其他治疗选择。本建议最初是为立即使用而提供的,后来在2022年1月12日作为6.0.0版本的一部分集成到网站中。

2021年12月24日

以下推荐部分是根据最新的文献和/或批准添加的。他们在这里提供了即时使用,随后在2022年1月12日集成到网站中,作为6.0.0版本的一部分。

  • 瑞德西韦新推荐使用用于门诊病人的瑞德西韦
  • 中和抗体预防新推荐使用Tixagevimab /cilgavimab用于暴露前预防对COVID-19疫苗免疫反应不足风险增加或不建议接种COVID-19疫苗的成年人
  • 口服抗病毒药物(新):新推荐使用Nirmatrelvir /ritonavir在门诊患者中的应用轻至中度COVID-19患者进展为严重疾病的风险很高
    • 更新(1/4/2022):上面一节的语言已经更新,“nirmatrelvir/ritonavir”取代了“oral antivirals”。此外,还添加了关于品牌名称的使用以及因非COVID-19原因住院的患者使用的信息。
2021年11月18日

5.6.0版本已发布并包括修订后的使用建议118bet金宝博电话 ;这一更新得到了美国卫生保健流行病学学会、儿科传染病学会和传染病药剂师学会的认可。188金宝搏欢迎您

2021年11月9日

5.5.3版本已发布,并包含对死亡率结果分析的修正118bet金宝博电话

2021年11月5日

5.5.2版本已发布,包括最新的文献,用于118bet金宝博电话

2021年11月1日

版本5.5.1已经发布,包括了传染病药剂师协会的认可。188金宝搏欢迎您

2021年10月27日

版本发送的已经发布,并包含了新的使用建议118bet金宝博电话 .这一更新得到了美国卫生保健流行病学协会和儿科传染病协会的认可。188金宝搏欢迎您

2021年10月18日

5.4.1之前版本已发布,并包含一个小修正的中和抗体部分。皮下已去除bamlaniimab /etesevimab给药剂量。

2021年10月15日

版本5.4.0已发布,包括修订的评论和一个新的证据简介,使用巴瑞替尼危重病人需要有创机械通气。这一更新已得到传染病药剂师协会的认可。188金宝搏欢迎您

2021年10月1日

5.3.1版本已发布,并包含了对证据确定性的修正,新建议使用118bet金宝博电话 .这一建议的证据确定性是中等的,而不是低的。

2021年9月30日

版本5.3.0已经发布,包括一个新的建议使用118bet金宝博电话 .这一更新已得到美国卫生保健流行病学协会和传染病药剂师协会的认可。188金宝搏欢迎您

2021年9月24日

5.2.1版本已经发布,并介绍了现有的使用中和SARS-CoV-2抗体的建议预防vs。治疗

2021年9月21日

版本5.2.0已经发布,包括一个新的建议使用sarilumab.此更新已得到美国卫生保健流行病学学会、儿科传染病学会和传染病药剂师学会的认可。188金宝搏欢迎您

2021年9月14日

5.1.2版本已经发布,包括传染病药剂师协会的背书。188金宝搏欢迎您

2021年9月3日

5.1.1版本已经发布,包括儿科传染病协会的认可。188金宝搏欢迎您

2021年8月27日

版本5.1.0已发布并包含baricitinib使用的修订说明和tofacitinib使用的新建议

2021年8月25日

版本5.0.0已经发布,包括新的和更新的中和抗体和伊维菌素的建议。这一更新已得到美国卫生保健流行病学协会的认可。

2021年6月25日

4.4.1版本已经发布,包括儿科传染病协会的认可。188金宝搏欢迎您

2021年6月23日

版本4.4.0已发布,包括关于中和抗体的更新建议和文献摘要。

2021年6月3日

安装版本4.3.0已经发布,包含了关于瑞德西韦使用的新建议。

2021年5月3日

4.2.1版本已经发布,并且包含了儿科传染病协会的背书。188金宝搏欢迎您

2021年4月14日
版本4.2.0已发布,包含关于使用COVID-19恢复期血浆、中和抗体和瑞德西韦的最新建议。
2021年4月5日
4.1.2版本已发布,并包含了对纳入表9在瑞德西韦部分。
2021年3月18日

以下4.4.1版本已发布,并包含对伊维菌素发现的研究数量的修订

2021年3月5日

版本4.1.0已经发布并包含了一个关于在门诊患者中使用bamlanimab与etesevimab的新建议。

2021年2月22日

版本4.0.0已经发布,包含了对托珠单抗使用的修订建议。

2021年2月18日

版本3.10.0已发布,包括伊维菌素研究资格的附加信息。

2021年2月10日

版本3.9.0已发布,包含最新的托珠单抗文献综述。

2021年2月5日

版本3.8.0已经发布,包括两个关于伊维菌素使用的新建议。

2021年2月3日

版本3.7.0已经发布,包括两个新的建议使用中和单克隆抗体。

2021年1月8日

版本3.6.0已经发布,包括关于baricitinib使用的新建议和关于羟氯喹的最新文献综述。

2020年12月2日

3.5.1版本已经发布,包括儿科传染病协会的认可。188金宝搏欢迎您

2020年11月22日

版本3.5.0已经发布,包括洛匹那韦/利托那韦,托珠单抗和瑞德西韦章节的修订。

2020年11月18日

版本3.4.0已经发布,包含了bamlanivimab使用的新建议。

2020年9月25日

版本3.3.0已经发布,包含了对地塞米松使用的修订和新的建议,以及对托珠单抗常规使用的修订建议。

2020年9月21日

3.2.1版本已经发布,包括儿科传染病协会的认可。188金宝搏欢迎您

2020年9月15日

版本3.2.0已经发布,其中包含了关于在较中度疾病患者中使用瑞德西韦的新建议。

2020年9月4日

版本3.1.0已经发布,包含了恢复期血浆以及正在评估的治疗的新的和更新的叙述摘要的额外信息。

2020年8月28日

版本3.0.1已经发布,包括儿科传染病协会的认可。188金宝搏欢迎您

2020年8月20日

3.0.0版本该指南已经发布,其中包含羟基氯喹和羟基氯喹加阿奇霉素的修订建议。

2020年6月25日

版本2.1.0的该指南已发布,其中包括对皮质类固醇的修订建议。

2020年6月22日

2.0.0版本其中包括:

  • 羟氯喹和羟氯喹加阿奇霉素的修订建议
  • COVID-19治疗恢复期血浆修订建议
  • 关于瑞德西韦使用的新建议
  • 法莫替丁的新建议(版本1.0.0-1.0.4中未提及)
2020年4月21日

1.0.4版本的指导意见已经发布。

COVID-19治疗指南概述(汇总表)188bet备用网址188bet

COVID-19干预措施概述v5.6.0.png

推荐的优势

推荐(强烈建议):指导方针小组确信干预措施的理想效果大于不良效果。建议的行动方针对大多数或所有人都是最好的。

建议(弱推荐或有条件推荐):指南小组在讨论后得出结论,可取的效果可能超过不可取的效果,但存在明显的不确定性。并不是所有的患者都能得到最好的治疗,护理人员需要比平时更仔细地考虑患者的具体情况、偏好和价值观。

证据的确定性

⨁⨁⨁⨁高

⨁⨁⨁◯温和

⨁⨁◯◯低

⨁◯◯◯非常低

看到图1在行政摘要中。

摘要

背景:有许多药物疗法正在使用或考虑用于治疗2019冠状病毒病(COVID-19)。在对迅速出现的文献进行批判性评价的基础上,需要经常更新它们的使用实践指南。188bet备用网址188bet

摘要目的:有许多药物疗法正在使用或考虑用于治疗2019冠状病毒病(COVID-19)。在对迅速出现的文献进行批判性评价的基础上,需要经常更新它们的使用实践指南。188bet备用网址188bet

方法:2020年3月,美国传染病学会(IDS188金宝搏欢迎您A)组成了一个多学科指导小组,由具有不同专业领域的传染病临床医生、药剂师和方法学家组成。这个过程遵循一个快速的推荐清单。小组对问题和结果进行了优先排序。然后对同行评议文献和灰色文献进行了系统的综述。采用分级建议评估、发展和评价(GRADE)方法评估证据的确定性并提出建议。

结果:2020年4月11日,美国工业协会在网上发布了初步治疗建议和正在评估的其他治疗的叙述摘要。从那时起,指南小组和方法学家继续监测文献,并根据不断发展的研究发布这些指南的更新和增编。188bet备用网址188bet

结论:自工作开始以来,专家小组一直表达了一个首要目标,即招募患者参加正在进行的试验,这将为COVID-19的各种疗法的有效性和安全性提供急需的证据,因为我们无法确定大多数疗法的利大于弊。

关键词:冠状病毒,SARS-CoV-2, COVID-19,肺炎

行政摘要及背景

执行概要

2019冠状病毒病(COVID-19)是一场感染和死亡发病率迅速增加的大流行。许多药物疗法正在使用或考虑用于治疗。鉴于新兴文献的迅速涌现,美国传染病协会(IDSA)认为有必要制定生活的、经常更新的循证指南,以188金宝搏欢迎您支持患者、临床医生和其他卫生保健专业人员就COVID-19患者的治疗和管理做出决定。188bet备用网址188bet

以下是与COVID-19治疗和管理临床实践指南相关的建议和评论。支持每个建议的背景、方法、证据总结和基本原理的详细描述,以及研究需求可以在全文中在线找到。简单地说,按照分级推荐评估、发展和评价(GRADE)方法,推荐被标记为“强烈”或“有条件的”。“推荐”表示强烈的推荐,“建议”表示有条件的推荐。如果有希望的干预措施被判断为没有足够的益处证据支持其使用,并且具有潜在的可察觉的伤害或成本,专家小组建议在临床试验的背景下使用这些干预措施。这些建议承认目前的“知识差距”,旨在避免过早地对可能无效或有害的干预措施提出有利建议。

羟氯喹和羟氯喹+阿奇霉素治疗

  • 建议1:在COVID-19患者中,美国工业协会指南小组建议不要使用羟氯喹。(强烈推荐,证据确定性适中)
    • 备注氯喹被认为是与羟氯喹等级物。
  • 建议2:在COVID-19住院患者中,美国工业协会指南小组建议不要使用羟氯喹加阿奇霉素。(强烈推荐,证据确定性低)
    • 备注氯喹被认为是与羟氯喹等级物


预防用羟氯喹

  • 建议3:对于接触到COVID-19的人,美国工业协会指南小组建议不要使用羟氯喹。(强烈推荐,证据确定性低)


Lopinavir /例如

  • 建议4:在COVID-19住院患者中,IDSA指南小组建议反对使用洛匹那韦/利托那韦联合用药。(强烈推荐,证据确定性适中)


糖皮质激素

  • 建议5:在住院的COVID-19危重患者中,美国工业协会指南小组建议使用地塞米松,而不是不使用地塞米松。(强烈推荐,证据确定性适中)
    • 备注:如果没有地塞米松,可使用等量的每日总剂量替代糖皮质激素。地塞米松6毫克静脉注射或PO注射10天(或直到出院),如果无法使用地塞米松,可使用等值的糖皮质激素剂量替代。替代糖皮质激素的每日总剂量相当于地塞米松每日6毫克甲基强的松32毫克和强的松40毫克。
  • 建议6:在重症但非危重型COVID-19住院患者中,IDSA指南小组建议使用地塞米松,而不是不使用地塞米松。(有条件推荐,证据确定性适中)
    • 备注:地塞米松6mg静脉注射或PO注射10天(或直到出院),如果无法使用地塞米松,可使用等值的糖皮质激素剂量替代。替代糖皮质激素的每日总剂量相当于地塞米松每日6毫克甲基强的松32毫克和强的松40毫克。
  • 建议七:在非严重*** COVID-19住院患者中,没有需要补充氧的低氧血症,IDSA指南小组建议反对使用糖皮质激素。(有条件推荐,证据确定性低)
  • *危重症定义为接受机械通气和ECMO的患者。危重症包括末端器官功能障碍,如败血症/败血性休克。在COVID-19中,最常见的末端器官功能障碍是ARDS。
  • **严重疾病定义为SpO患者2≤94%的室内空气,包括需要补充氧气的病人。
  • ***非严重疾病定义为SpO患者294%不需要补充氧气。


白细胞介素- 6抑制剂

  • 建议八:在进行性严重或危重型COVID-19住院成人患者中,系统性炎症标志物升高,IDSA指南小组建议在标准护理(即类固醇)之外使用托珠单抗,而不是单独使用标准护理。(有条件推荐,证据确定性低)
    • 备注:
      • 那些高度重视避免托珠单抗可能的不良事件,而不确定的死亡率降低的患者,特别是那些对类固醇有反应的患者,会合理地拒绝托珠单抗。
      • 在最大的tocilizumab治疗试验中,系统性炎症的标准定义为CRP≥75 mg/L。
  • 推荐9:当无法获得托珠单抗时,对于那些原本有资格使用托珠单抗的患者,IDSA指南小组建议在标准护理(即类固醇)之外使用sarilumab,而不是单独使用标准护理。(有条件推荐,证据确定性极低)
    • 备注:那些高度重视避免sarilumab可能的不良事件,而不确定降低死亡率的患者,特别是那些对类固醇有反应的患者,会合理地拒绝使用sarilumab。
  • *严重疾病定义为SpO患者2≤94%的室内空气,包括需要补充氧气的病人。
  • **危重症定义为接受机械通气和ECMO的患者。危重症包括末端器官功能障碍,如败血症/败血性休克。在COVID-19中,最常见的末端器官功能障碍是ARDS。


康复的等离子体

  • 建议十:在因COVID-19住院的患者中,IDSA指南小组建议不要使用COVID-19恢复期血浆。(强烈推荐,证据确定性适中)
  • 推荐11:在患有轻至中度COVID-19的流动患者中,IDSA指南小组建议在临床试验之外不要使用COVID-19恢复期血浆。(有条件推荐,证据确定性低)


瑞德西韦

  • 建议12在轻至中度COVID-19的流动患者中,病情发展为重症的风险很高,IDSA指南小组建议在症状出现7天内开始使用瑞德西韦,而不是不使用瑞德西韦。(有条件推荐,证据确定性低)
    • 备注:
      • 瑞德西韦的剂量是第一天200mg,第二天和第三天100mg。
      • 因COVID-19以外的原因而住院的轻至中度COVID-19患者进展为严重疾病的风险很高,也可接受瑞德西韦治疗
      • 可供选择的治疗和管理门诊患者包括nirmatrelvir/ritonavir,用瑞德西韦、molnupiravir和中和单克隆抗体治疗3天。患者特定因素(如症状持续时间、肾功能、药物相互作用)、产品可获得性、机构能力和基础设施应推动药物选择的决策。在此设置中不存在联合处理的数据。
  • 建议13:对于患有严重* COVID-19的住院患者,IDSA小组建议瑞德西韦优于无抗病毒治疗。(有条件推荐,证据确定性适中)
    • 严重程度定义:*严重疾病定义为SpO患者2室内空气≤94%。
  • 建议13 b:在接受有创通气和/或ECMO的COVID-19患者中,IDSA专家组建议不要常规开始使用瑞德西韦(有条件推荐,证据的确定性非常低)
  • 推荐14:对于使用补充氧但不使用机械通气或ECMO的患者,IDSA专家组建议使用5天的瑞德西韦治疗,而不是10天的瑞德西韦治疗。(有条件推荐,证据确定性低)
  • 建议15:对于入院的COVID-19患者不需要补充氧气,且室内空气氧饱和度为>94%,IDSA小组建议不要常规使用瑞德西韦。(有条件推荐,证据确定性极低)


法莫替丁

  • 建议16:在患有严重COVID-19的住院患者中,美国工业协会专家小组建议,在临床试验之外,不要将法莫替丁用于治疗COVID-19的唯一目的。(有条件推荐,证据确定性极低)


中和抗体用于暴露前和暴露后预防

  • 推荐17对于对COVID-19疫苗免疫反应不足风险增加的中度或严重免疫功能低下的个人*,或由于对疫苗有记录的严重不良反应而不建议使用COVID-19疫苗的人,IDSA指南小组建议使用替沙维单抗/西尔加维单抗而不是不使用替沙维单抗/西尔加维单抗进行暴露前预防。(有条件推荐,证据确定性低)
    • 备注:
      • 替沙维单抗/西嘉维单抗的剂量为替沙维单抗150 mg和西嘉维单抗150 mg,分别连续肌注一次。
      • 应考虑当地SARS-CoV-2变异的易感性。
  • 建议18:在接触COVID-19且发展为严重COVID-19的高风险人群中,IDSA指南小组建议在接触后使用卡西韦单抗/imdevimab,而不是不使用卡西韦单抗/imdevimab。(有条件推荐,证据确定性低)备注:
      • 卡西维单抗/英德维单抗的给药剂量为卡西维单抗600 mg &英德维单抗600 mg IV或SC一次。
      • 在为这一建议考虑的试验中,参与者在家庭接触者被诊断为SARS-CoV-2感染后96小时内登记。


中和抗体治疗

  • 推荐19:在轻中度COVID-19的流动患者中,进展为严重疾病的风险很高,IDSA指南小组建议使用bamlaniimab /etesevimab、casirivimab/imdevimab或sotrovimab,而不是不进行中和性抗体治疗。(有条件推荐,证据确定性适中)
    • 备注:
      • casirivimab/imdevimab的给药剂量为casirivimab 600mg和imdevimab 600mg IV。对于不能静脉给药的患者,皮下注射是一种合理的选择。
      • sotrovimab的给药剂量为sotrovimab 500静脉注射一次。
      • bamlanimab /etesevimab的给药剂量为bamlanimab 700 mg和etesevimab 1400 mg IV次。
      • 因非COVID-19原因而住院的轻至中度COVID-19患者有进展为严重疾病的高风险,也可接受班拉尼单抗/埃特司维单抗、卡西里维单抗/英德维单抗或索托维单抗。
      • 在选择最合适的中和抗体疗法时,应考虑局部变异的易感性。不同单克隆抗体组合的局部有效性可能受局部变异的优势影响。
      • 关于bamlaniimab /etesevimab、casirivimab/imdevimab或sotrovimab在18岁以下高危患者中的疗效的数据有限。
  • 推荐20:在患有严重COVID-19的住院患者中,IDSA指南小组建议不要使用bamlanimumab单一疗法。(强烈推荐,证据确定性适中)


JAK抑制剂(Baricitinib, Tofacitinib)

  • 推荐21:在患有严重* COVID-19且炎症标志物升高的住院成人中,IDSA专家小组建议使用巴瑞替尼,而不是不使用巴瑞替尼。(有条件推荐,证据确定性适中)
    • 备注:
      • 巴瑞替尼4毫克/天(或适当的肾脏剂量),持续14天或直到出院。
      • 在基线时,巴瑞替尼在高流量氧气/无创通气方面对严重COVID-19患者的疗效最大。
      • 有限的其他数据表明,即使在需要机械通气的患者中,死亡率也会降低。
      • 接受baricitinib治疗COVID-19的患者不应接受托珠单抗或其他IL-6抑制剂。
  • 推荐22:在因禁忌证而不能接受皮质类固醇(这是标准治疗)的严重* COVID-19住院患者中,IDSA指南小组建议使用巴瑞替尼联合瑞德西韦,而不是单独使用瑞德西韦。(有条件推荐,证据确定性低)
    • 备注:巴瑞替尼4毫克每日剂量,持续14天或直到出院。巴瑞替尼加瑞德西韦对机械通气患者的疗效尚不确定。
  • 推荐23:在未接受无创或有创机械通气治疗的严重** COVID-19住院成人患者中,IDSA专家小组建议使用托法替尼,而不是不使用托法替尼。(有条件推荐,证据确定性低)
    • 备注:
      • 托法替尼似乎证明,在补充氧或高流量氧方面,对COVID-19重症患者最有益处。
      • 用托法替尼治疗的患者至少应该使用预防剂量的抗凝剂。
      • 接受托法替尼治疗的患者不应接受托珠单抗或其他IL-6抑制剂治疗COVID-19。
      • STOP-COVID试验不包括免疫功能低下的患者。
  • *严重疾病定义为SpO患者2≤94%的室内空气,包括患者需要补充氧气,通过高流量装置供氧,或无创通气。
  • **严重疾病定义为SpO患者22 .≤94%的室内空气,包括患者需要补充氧气或通过高流量装置供氧。


伊维菌素

  • 建议24:在COVID-19住院患者中,IDSA小组建议在临床试验之外使用伊维菌素。(有条件推荐,证据确定性很低)
  • 推荐25:在患有COVID-19的门诊患者中,IDSA专家小组建议在临床试验之外不要使用伊维菌素。(有条件推荐,证据确定性很低)


氟伏沙明

  • 建议26:在COVID-19的门诊患者中,IDSA指南小组建议仅在临床试验背景下使用氟伏沙明。(知识差距)


Nirmatrelvir /例如

  • 建议27 ():对于轻中度COVID-19的流动患者,其发展为严重疾病的风险很高,IDSA指南小组建议在症状出现5天内开始使用nirmatrelvir/ritonavir,而不是不使用nirmatrelvir/ritonavir。(有条件推荐,证据确定性低)
    • 患者的药物需要筛选严重的药物相互作用(即药物调节)。服用利托那韦或含可比司他的HIV或HCV治疗方案的患者应按指示继续治疗。
    • 根据肾功能给药:
      • 估计肾小球滤过率(eGFR) > 60 ml/min: 300 mg nirmatrelvir/100 ritonavir每12小时,持续5天
      • eGFR≤60及≥30 mL/min: nirmatrelvir 150mg / ritonavir 100mg / 12h,持续5天
      • eGFR <30 mL/min:不推荐
    • 因COVID-19以外的原因而住院的轻至中度COVID-19患者有进展为严重疾病的高风险,也可接受nirmatrelvir/ritonavir
    • 可供选择的治疗和管理门诊患者包括nirmatrelvir/ritonavir,用瑞德西韦、molnupiravir和中和单克隆抗体治疗3天。患者特异性因素(如症状持续时间、肾功能、药物相互作用)以及产品可获得性应推动药物选择的决策。在此设置中不存在联合处理的数据。
    • 备注:


Molnupiravir

  • 建议28 ():对于无其他治疗选择的轻中度COVID-19患者(≥18岁),进展为严重疾病的高风险*,IDSA指南专家组建议在症状出现5天内开始使用莫努比拉韦,而不是不使用莫努比拉韦。(有条件推荐,证据确定性低)
    • 备注:
      • 那些对假定的突变、不良事件或生殖问题重视较高,而对不确定的益处重视较低的患者,会合理地拒绝使用molnupiravir。
      • 莫努匹拉韦800毫克,服用5天。
      • 因COVID-19以外的原因而住院的轻至中度COVID-19患者有发展为严重疾病的高风险,也可接受莫尔匹拉韦。
      • 根据FDA EUA, Molnupiravir未被批准用于18岁以下的患者,因为它可能会影响骨和软骨生长。
      • 根据FDA EUA不建议在怀孕期间使用Molnupiravir。
      • 根据FDA EUA, Molnupiravir未被授权用于COVID-19的暴露前或暴露后预防,或用于因COVID-19住院的患者开始治疗,因为在因COVID-19住院后开始治疗的个体中未观察到治疗的益处。
    • *其他治疗和管理门诊患者的选择包括nirmatrelvir/ritonavir、瑞德西韦3天治疗和中和单克隆抗体。患者特异性因素(如症状持续时间、肾功能、药物相互作用)以及产品可获得性应推动药物选择的决策。在此设置中不存在联合处理的数据。

自工作开始以来,该小组一直表达了一个首要目标,即招募患者参加正在进行的试验,这将为COVID-19的各种疗法的有效性和安全性提供急需的证据。专家组已经确定,当考虑到这些治疗药物的高度不确定的益处和已知的假定危害之间的明确权衡时,没有达到净积极的益处,而且可能是消极的(过度伤害的风险)。专家组承认,由于获得途径和基础设施有限,将患者纳入随机对照试验(rct)对许多一线提供者来说可能不可行。如果缺乏进入临床试验的途径,我们鼓励建立当地或合作注册,系统地评估药物的有效性和安全性,以促进知识库的建立。每个临床医生都可以通过当地登记或其他数据收集工作,在促进我们对这种疾病的了解方面发挥作用。

背景

2019年12月初,中国武汉报告了第一批COVID-19病例[1],目前已知由一种新型冠状病毒引起,称为严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)。在短短几个月内,COVID-19由于其传染性已成为大流行病,在各大洲传播,病例和死亡人数每天都在增加。尽管大多数感染者表现为轻度疾病(80%以上),14%为严重疾病,5%为危重疾病。约10%将因COVID-19肺炎而需要住院,其中约10%将需要ICU护理,包括因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[3]而需要有创通气。虽然死亡率似乎在老年人和有慢性肺病、心血管疾病、高血压和糖尿病等共病的人中更为常见,但无共病的年轻人似乎也有发生包括多器官衰竭和死亡在内的严重疾病的风险。

越来越多的研究成果在网上和学术期刊上迅速发表;188bet宝金博app下载然而,其中一些可能质量有限,未经充分的同行评审就预先发表。需要对现有研究进行批判性评估,以确定现有证据是否足以支持目前提出的管理策略。

鉴于SARS-CoV-2在全球的迅速传播,以及负担过重的一线提供者和政策制定者难以跟上新出现的文献的最新进展,IDSA认识到有必要制定COVID-19的快速治疗指南。指南小组正在使用一种方法上严格的过程来评估最佳可用证据并提供治疗建议。另外还制定了两项关于诊断检测和188bet备用网址188bet感染预防的准则。这些指南将经188bet备用网址188bet常更新的实质文献成为可用的,并可在一个容易导航的网页和设备界面访问118bet金宝博电话

目前仍有几项正在进行的试验,评估用于治疗COVID-19的治疗药物。随着从这些试验获得的数据的增加,如果有大量的证据表明,即使在临床试验的背景下,也不再有必要使用某种治疗剂,则将从指南的未来更新中删除(删除将在更新的指南中注明)。188bet备用网址188bet如果有关于当前版本指南中未提及的治疗制剂的有效性或安全性的新证据,则将纳入指南的未来更新。

这些建议旨在通过提供最新的可用证据,向患者、临床医生和其他卫生专业人员提供信息。

方法及查询结果

本指南采用GRADE方法进行证据评估。此外,鉴于需要对重大公共卫生危机作出紧急反应,根据《准则国际网络/麦克马斯特快速建议编制清单》([4])修改了方法方法。188bet备用网址188bet

面板组成

2020年3月组建的最初指导小组由9名成员组成,包括传染病专家、公共卫生专家以及其他一线临床医生,专攻药理学、儿科学、医学微生物学、预防护理、重症护理、肝病学、肾脏病学和消化病学。188金宝搏欢迎您组织代表包括美国卫生保健流行病学协会(SHEA)和儿科传染病协会(pid)。188金宝搏欢迎您2020年5月,又有一名小组成员作为传染病药剂师协会(SIDP)的代表入选。188金宝搏欢迎您证据基金会为该指南的制定提供了技术支持和指南方法学专家。

潜在利益冲突的披露与管理

本准则的利益冲突(COI)审查小组包括两名来自美国工业设计协会的代表,他们负责审查、评估和批准所有披露。专家小组的所有成员都遵守了审查和管理利益冲突的COI程序,该程序要求披露任何可能被解释为构成实际、潜在或明显冲突的财务、知识或其他利益,而不管与指导主题是否相关。对可能的COI的披露关系的评估是基于财务关系(即货币金额)的相对权重和关系的相关性(即,独立观察员可能合理地将一种关联解释为与主题或审议建议相关的程度)。COI审核组已确保小组的大多数成员和主席在他们担任小组成员期间没有潜在的相关(与主题相关的)冲突。技术团队的主席和所有成员已经被确定为无冲突的。

问题一代

本指南中包含的临床问题被开发成PICO格式(人群、干预、比较、结果)[5],并根据满足最低可接受标准的可用证据(即,至少在一个病例系列设计中报告的证据主体,病例报告被排除在外)对其进行优先排序。小组成员优先考虑对患者重要的结果,如死亡率、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发展(需要无创或有创通气)和临床改善(如由放射学结果或病毒学治愈推断的疾病导向的结果),以及导致治疗中断的严重不良事件(SAE)。严重不良事件包括死亡、危及生命的反应,需要住院治疗、导致残疾或永久性损伤或需要采取干预措施以防止永久性损伤[6]。在临床相关情况下评估了其他药物特异性危害,包括可能的药物-药物反应(如适用)。

搜索策略

方法学家在与技术团队信息专家协商后对国家健康和护理卓越研究所(NICE)的高灵敏度搜索进行了审查,确定其具有高灵敏度[7]。除了PICO问题中确定的治疗术语(补充表s1).从2019年到2020年9月18日,对Ovid Medline和Embase进行了搜索。在证据评估和推荐过程中定期进行水平扫描,以定位额外的灰色文献和手稿预印本。审查了小组成员建议的参考书目和文献。对语言或研究类型没有任何限制。

筛选和研究选择

两位审稿人独立筛选标题和摘要,以及合格的全文研究。当发现可接受的有效性随机对照试验时,不寻求其他非随机研究或非比较证据(即单臂病例系列)。如果可以从文献中估计历史对照事件率,则包括来自单臂研究报告的非比较性结果率的证据。审稿人将相关信息提取到标准化的数据提取表单中。

对于一些干预措施,除了病例报告或机制考虑外,没有直接证据。专家组要么决定纳入可信的间接证据并提出建议(例如,来自对SARS-CoV的研究),要么对干预措施进行简短的叙述性讨论。

数据收集与分析

从现有证据中提取的数据包括:死亡率、研究中报告的临床进展或改善、病毒学清除和不良事件。在适用的情况下,使用RevMan[8]使用随机效应模型(两个或更少试验的固定效应模型或比例池)对数据进行汇总。

偏见的风险与证据的确定性

采用Cochrane随机对照试验偏倚风险工具和干预措施非随机研究偏倚风险工具(ROBINS-I)[9,10]评估偏倚风险。采用GRADE方法[11]评估证据的确定性。在GRADE中,对每个结果的证据主体进行评估,以确定可能降低或增加证据的确定性的领域。可能降低确定性的因素包括偏倚风险(研究局限性)、不一致性(研究结果间无法解释的异质性)、间接性(研究问题的适用性或普遍性)、不精确性(支持特定决策的效应估计的可信度)或发表偏倚(研究的选择性发表)。如果存在以下考虑,人们对证据的确定性可能会加强:影响的幅度大或非常大,剂量-反应梯度的证据,或相反的残余混杂。研究结果汇总表在GRADEpro指南开发工具[12]中开发。

随着更高质量的临床结果直接证据的出现,先前被专家组认为至关重要的结果对决策变得不那么重要了。例如,在第一个指南发布时,没有报告临床改善结果(例如,需要机械通气),只报告了影像学检查结果。然而,随着最近发表的rct和非随机研究报告了临床改善的直接措施,影像学研究的结果被认为对决策不那么重要。

建议的证据

专家组在决策过程中考虑了GRADE证据的核心要素,包括证据的确定性和理想效果与不理想效果之间的平衡。在适用的情况下确认了其他领域(可行性、资源使用、可接受性)。专家小组就所有建议达成了一致意见。在无法达成一致意见的情况下,在小组会议之前商定了投票规则。

按照GRADE方法,建议被标记为“强烈”或“有条件的”。“我们建议”表示强烈的建议,“我们建议”表示有条件的建议。图1为患者、临床医生和医疗保健政策制定者提供强建议和弱建议的建议解释。对于没有正式说明比较国的建议,对利益的比较含蓄地称为“不使用干预措施”。这些建议承认目前的“知识差距”,旨在避免过早地对其使用提出有利的建议,并避免鼓励可能无效或有害的干预措施迅速扩散。关于应该解决的具体研究问题的详细建议见下表补充表s2).

图01. png

评审过程

本指南已迅速得到指南制定小组外部的IDSA董事会执行委员会的审查和批准。SHEA、pid和SIDP对其内容进行了审查和认可。

更新过程

将对文献进行定期、频繁的筛选,根据任何新数据对建议产生影响的可能性来确定是否需要修订。必要时,整个专家小组将重新召集起来讨论潜在的变化。

这些指导方针的变化可分为两类:更新188bet备用网址188bet或修订。更新包括搜索新的研究,如果发现任何新的研究,它们将被批判性评价,相关的部分将被删除,取而代之的是更新的部分。修订涉及到对文献的更改或更正,而不需要搜索新的研究成果及其评价。它还包括根据读者的“真实”反馈来澄清或解释某一章节。

指南修订可能导致主要、次要或“补丁”版本更改,定义如下:

        • 主要版本(例如,1.0.0):与期刊中新发表的版本同义。这通常被称为“失效版本”,即之前的建议可能不再有效。
        • 小版本(例如,1.1.0):包括新信息,甚至可能添加PICOs,但不是破坏版本,即,现有的建议仍然有效,尽管可能有新的建议可用。
        • 补丁版本(例如,1.0.1):小的变化,例如,拼写错误,增加单词,删除单词,但对文档或建议没有实质性的变化。

结果

对文献的系统回顾和横向扫描确定了2030篇参考文献,其中48篇为这些建议提供了证据基础(补充图1).纳入研究的特点可以在补充材料

建议1-2:羟基氯喹和羟基氯喹+阿奇霉素

本节最后一次审查和更新于2020年12月23日

最后一次文献检索于2020年12月14日进行

建议1。在COVID-19住院患者中,美国工业协会指南小组建议不要使用羟氯喹*。(强烈推荐,证据确定性适中)

        • 备注:氯喹被认为是与羟氯喹等级物。

建议2。在COVID-19住院患者中,美国工业协会指南小组建议不要使用羟氯喹* +阿奇霉素。(强烈推荐,证据确定性低)

        • 备注:氯喹被认为是与羟氯喹等级物。

为什么要考虑羟氯喹和羟氯喹加阿奇霉素治疗?

羟氯喹(HCQ)和氯喹是20年代中期开发的4-氨基喹啉类药物th疟疾治疗世纪[13]。羟氯喹与氯喹的区别仅仅在于添加了一个羟基,而且慢性使用的不良反应发生率较低[13]。这两种药物都被用于自身免疫性疾病的治疗,因为它们对几种细胞因子的免疫调节作用,包括白细胞介素-1 (IL-1)和IL-6[13]。有证据表明,这些药物对包括冠状病毒在内的许多不同病毒也具有抗病毒特性[14,15]。他们已经证明了在体外对SARS-CoV-2的活性,在不同的研究中差异很大,但通常在预测可达到的组织浓度范围内[14,16 -18]。的在体外该药物的活性、广泛用于其他疾病以及仿制药的广泛可得性,使其成为治疗COVID-19的一个有吸引力的选择。当研究人员在一项关于羟氯喹用于COVID-19的小型无对照研究中注意到,在6名接受羟氯喹预防细菌感染[19]的受试者中,患者实现病毒学应答的频率更高时,对羟氯喹与阿奇霉素(AZ)联合使用的兴趣开始了。阿奇霉素,作为一种广泛使用的抗菌剂,也被证明具有在体外对多种核糖核酸病毒具有抗病毒活性[20-22]。虽然抗病毒活性的确切机制尚不清楚,但可能包括抑制细胞内吞和限制病毒复制[23]和干扰素的诱导[22,24]。大环内酯也被证明具有抗炎活性[25,26]。

证据摘要

我们的研究确定了8项rct和7项比较队列研究,这些研究涉及使用HCQ治疗确诊的COVID-19住院患者,报告有死亡率、临床进展或临床改善和不良事件结局[27-41](补充表s3a) (表1).

此外,我们确定了两项rct、四项比较队列研究、一项病例对照研究和三项单臂研究,报告了经HCQ + AZ治疗的确诊COVID-19住院患者的校正分析,报告了死亡率、病毒学清除失败(用聚合酶链反应[PCR]测试进行评估)、临床改善和不良事件(即导致治疗停药的显著QT延长)[19,27,28,37,39,41 -45](补充表s3b) (表2).

好处

羟氯喹

5项rct显示,与未接受HCQ治疗的患者相比,接受HCQ治疗的COVID-19患者的死亡率有上升趋势(相对风险[RR]: 1.08;95%置信区间[CI]: 0.99, 1.19,证据的确定性中等)(表1)[28, 29, 33]。

羟氯喹+阿奇霉素

一项随机对照试验不能排除接受HCQ+AZ治疗的患者与未接受HCQ或HCQ+AZ治疗的患者的住院死亡风险(风险比[HR]: 0.64;95% ci: 0.18, 2.21;证据的低确定性[CoE])[28]。三项非随机研究未能确定HCQ+AZ治疗与死亡率之间的关联:Ip报告调整HR为0.98 (95% CI: 0.75, 1.28);Magagnoli报告了倾向评分调整为0.89 (95% CI: 0.45, 1.77)后子集的调整HR;Rosenberg 2020报告的调整HR为1.35 (95% CI: 0.79, 2.40)[37,39,41]。正如HCQ部分所述,一项非随机研究报告了接受HCQ+AZ的患者死亡率降低(HR: 0.29;95% ci: 0.22, 0.40);然而,它未能调整疾病严重程度和类固醇使用失衡的关键混杂因素[27]。正如在HCQ部分所描述的,在Arshad研究中分配到HCQ+AZ的患者中存在类似的方法上的担忧,导致了在解释其有利结果时的几种偏见来源。

危害

羟氯喹

一项随机对照研究报告称,接受HCQ治疗的患者直到出院的时间更长(中位数为16天,而非13天),在28天研究期内活着出院的概率更低(比率比:0.92;95% ci: 0.85, 0.99)[29]。此外,在基线时未使用机械通气的HCQ患者在随访期间更有可能使用机械通气(率比:1.10;95% ci: 0.92, 1.31;低CoE)[29,32]。纵观四个rct的证据,HCQ治疗可能会增加发生不良事件的风险(RR: 2.36;95% ci: 1.49, 3.75;低CoE)和严重不良事件(调整后的优势比:1.26;95% ci: 0.56, 2.84;低CoE)[28,30,31,35]。 One RCT and two non-randomized studies suggest increased risk of QT prolongation among patients treated with HCQ compared to those not receiving HCQ (RR: 8.47; 95% CI: 1.14, 63.03; Low CoE and RR: 2.89; 95% CI: 1.62, 5.16; Very low CoE, respectively) [28, 38, 39]. In addition, Rosenberg 2020 reported 16% of patients in the HCQ arm experienced arrhythmias compared with 10% in the non-HCQ arm (RR: 1.56; 95% CI: 0.97, 2.50; Very low CoE).

在一项前瞻性队列研究中,224例接受氯喹或羟氯喹常规治疗的COVID-19未感染系统性红斑狼疮(SLE)患者中,7%的患者发生了胃肠道副作用[46]。

虽然4-氨基喹啉、氯喹和HCQ尚未被证实会导致葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者溶血[47,48],但当这些药物用于治疗COVID-19时出现了溶血病例报告[49-51]。在缺乏4-氨基喹诺酮类药物的情况下,感染SARS-CoV-2可能会引发G6PD缺陷个体的溶血。在给G6PD缺乏的COVID-19患者使用这些药物时应谨慎,特别是在长时间使用时。

肾清除率占HCQ清除率的15-25%;然而,肾脏功能障碍患者不建议调整剂量。氯喹和HCQ由细胞色素P450同工酶2C8、2D6和3A4[52]代谢。因此,这些酶的抑制剂和诱导剂可能会改变这些药物的药代动力学。

羟氯喹+阿奇霉素

一项随机对照试验表明,与未接受HCQ的患者相比,接受HCQ+AZ治疗的患者QT间期延长的风险增加(RR: 8.50;95% ci: 1.16, 62.31;低CoE)[28]。两项研究显示,95例HCQ+AZ患者中有10例QT间期明显延长,说明HCQ+AZ治疗临床相关心律失常的高风险[43,45]。此外,也有一些与HCQ相关的QT延长病例报道[53-56]。在一项病例对照研究中,使用HCQ+AZ治疗的COVID-19患者与未治疗的健康对照组相比,报告了COVID-19病例(n=22)[42]的最小值(415 ms vs. 376 ms)、平均值(453 ms vs. 407 ms)和最大值(533 ms vs. 452 ms)高于对照组(n=34)。

其他病例报告指出,在没有COVID-19的患者单独接受AZ时,存在QT间期延长、点扭转和室性心动过速的风险。在一项大型队列研究中,与不接受抗生素或阿莫西林的患者相比,服用5天AZ疗程的患者心源性猝死风险增加,HR分别为2.71(1.58-4.64)和0.85(0.45-1.60)。考虑到HCQ和AZ对心脏传导的累积影响,如果使用这一组合,将需要进行基线和随访心电图监测,以及仔细监测其他已知可延长QT间期的伴随药物。

阿奇霉素与细胞色素P450相互作用的风险较低[58];然而,需要仔细考虑其他的药物不良事件,包括胃肠道反应和QT间期延长,特别是在门诊环境下,频繁心电图监测是不可行的。

鼓励提供者访问诸如https://www.covid19-druginteractions.org/以帮助评估和管理药物与当前和新出现的COVID-19研究药物的相互作用。

其他的考虑

专家小组一致认为,反对使用氯氯苯进行治疗的证据的总体确定性是适度的,因为人们担心死亡率增加带来的危害趋势的风险不太精确。在考虑添加AZ时,证据的总体确定性较低;然而,专家小组认识到对其毒性的更大担忧。此外,基于QT延长时间增加的适度确定性,专家小组认为这证明了一定的危害和不确定的益处;因此,专家组强烈建议反对HCQ+AZ。

本建议的结论和研究需求

指南小组不建议在医院环境中单独使用羟氯喹或与阿斯利康联合使用,因为即使有更多高质量的随机对照试验,目前也极不可能获得更高确定性的益处(如死亡率降低)。

本建议不涉及使用阿奇霉素治疗COVID-19患者继发性细菌性肺炎(补充表s2).

表01. png

表02. png

补充信息

研究特色:

森林的情节:

偏颇风险:

建议3:羟氯喹作为暴露后预防

本节最后一次审查和更新是在2021年9月23日

最近的文献检索于2021年9月21日进行

建议3:对于接触COVID-19的人,美国工业设计协会指南小组建议不要使用羟氯喹。(强烈推荐,证据确定性低)

为什么要考虑使用羟氯喹作为接触后预防措施?

有证据表明HCQ对包括冠状病毒在内的许多不同病毒具有抗病毒特性[14,15]。它已证明对SARS-CoV-2的体外活性,在不同研究中差异很大,但通常在预测可达到的组织浓度范围内[14,16 -18]。的在体外活动、对其他疾病的广泛使用以及该药物的仿制药广泛可得,使其成为治疗和预防COVID-19的一个有吸引力的选择;然而,目前还没有确定HCQ对治疗COVID-19有效。

证据摘要

我们的研究确定了三个rct,报道了被诊断为SARS-CoV-2感染的接触者的接触后HCQ预防[59-61]。在这些研究中,患者被随机分为HCQ组、安慰剂组或无额外治疗组。所有三项研究都在第14天评估了SARS-CoV-2的存在,其中两项研究要求SARS-CoV-2检测呈阳性,而一项研究允许在检测未完成时出现提示COVID-19的症状。其他结果包括住院、死亡率和严重不良事件。

好处

门诊病人

与无HCQ相比,羟氯喹对第14天有症状的SARS-CoV-2感染的发展似乎没有影响或没有影响(RR: 0.95;95% ci: 0.77, 1.16;温和的CoE)。此外,HCQ对住院率无影响(RR: 1.00;95% ci: 0.47, 2.12;每1000人中住院人数减少3至7人;低CoE)或死亡率(RR: 0.45;95% ci: 0.16, 1.28;每1000人死亡人数减少5至2人;低CoE)。

危害

暴露后预防HCQ组与无HCQ组在严重不良事件方面没有差异(RR: 0.91;95% ci: 0.47, 1.76;温和的CoE)。HCQ的其他副作用和危害(如QT延长、心律失常、胃肠道影响)已在118bet金宝博电话

其他的考虑

小组作出了明确的决定:

        1. 决定是否采取任何暴露后预防措施的主要结果是预防感染的能力
        2. 当证据表明有效接触后预防的可能性非常低时,其他结果就成为次要的
        3. 当考虑对健康人进行预防性药物治疗时(例如在接触后环境中会发生的情况),需要更高的益处门槛,(甚至推定的)危害也变得更加重要

该小组同意,由于不精确,反对用HCQ进行预防治疗的证据的总体确定性是中等的(未能预防感染)。该小组权衡了缺乏明确的益处与治疗部分报告的大量证据带来的伤害风险增加,以及试验中报告的副作用,从而提出了强有力的建议。

本建议的结论和研究需求

指南小组建议不使用羟氯喹作为接触COVID-19的人的接触后预防性治疗。

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补充信息

研究特色:

森林的情节:

偏颇风险:

建议4:洛匹那韦/利托那韦

本节最后一次审查和更新于2020年11月22日

最后一次文献检索于2020年11月18日进行

建议4:在COVID-19住院患者中,IDSA指南小组建议反对使用洛匹那韦/利托那韦联合用药。(强烈推荐,证据确定性适中)

上一次文献检索是在2020年11月18日进行的。

为什么考虑将洛匹那韦加利托那韦治疗?

洛匹那韦/利托那韦是一种蛋白酶抑制剂,2000年9月被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗艾滋病毒。由于利托那韦对细胞色素P450 3A4(洛匹那韦代谢的一个代谢途径)有很强的抑制作用,因此利托那韦被添加到复方药代动力学增强剂中。洛匹那韦/利托那韦体外抑制SARS-CoV-1和MERS-CoV复制[62-64]。在SARS-CoV-1患者中,洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林与历史对照的一项试验显示,接受洛匹那韦/利托那韦的患者急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发生率和死亡率降低。该研究存在局限性,包括在爆发早期的对照组,当时的管理策略可能存在显著差异[65]。在中东呼吸综合征爆发期间,病例报告引用了洛匹那韦/利托那韦与干扰素联合治疗中东呼吸综合征患者的疗效[66,67]。在一项开放标签、随机的II期临床试验中,在COVID-19的早期,干扰素-1b、洛匹那韦-利托那韦和利巴韦林的三联用药缩短了轻中度COVID-19患者的病毒脱落时间和住院时间[68]。

证据摘要

三个rct报道了洛匹那韦/利托那韦或安慰剂联合治疗COVID-19住院患者的疗效[32,69,70](表4).试验报告了以下结果:死亡率、临床改善失败(采用7分制或出院衡量)、需要机械通气和导致治疗中断的不良事件。

好处

在COVID-19住院患者中,洛匹那韦/利托那韦治疗未能显示或排除对死亡率或需要有创机械通气的有益影响(RR: 1.00;95% ci: 0.89, 1.13;中等CoE和RR: 1.12;95% ci: 0.93, 1.34;低CoE)。同样,洛匹那韦/利托那韦可减少14天临床改善的失败,但不确定(RR: 0.78;95% ci: 0.63, 0.97;非常低的CoE)。

危害

RECOVERY报告1/1588例因洛匹那韦-利托那韦治疗而发生的严重不良事件[70];然而,在2020年曹研究中,近14%的洛匹那韦/利托那韦接受者无法完成14天的完整给药疗程。这主要是由于胃肠道不良事件,包括厌食、恶心、腹部不适或腹泻,以及两个严重的不良事件,都是急性胃炎。两名受者有自限性皮肤皮疹。这样的副作用,包括肝损伤、胰腺炎、更严重的皮疹和QT延长的风险,以及由于CYP3A抑制而产生的多种药物相互作用的可能性,都与该药物联合使用有充分的文献记录。这些试验中观察到的副作用引起了人们对使用更高或更长剂量的洛匹那韦-利托那韦方案来改善疗效的关注。

其他的考虑

由于考虑到不精确的问题,专家组决定证据的确定性适中。指南专家组强烈建议不使用洛匹那韦/利托那韦联合治疗住院的COVID-19患者。

本建议的结论和研究需求

指南小组建议不使用洛匹那韦/利托那韦治疗COVID-19住院患者。

表04. png

补充信息

研究特色:

森林的情节:

偏颇风险:

建议5-7:糖皮质激素

本节最后一次审查和更新于2020年9月25日

最后一次文献检索于2020年4月9日进行

建议5在住院的COVID-19危重患者中,美国工业协会指南小组建议使用地塞米松,而不是不使用地塞米松。(强烈推荐,证据确定性适中)

        • 备注:如果没有地塞米松,可使用等量的每日总剂量替代糖皮质激素。地塞米松6毫克静脉注射或PO注射10天(或直到出院),如果无法使用地塞米松,可使用等值的糖皮质激素剂量替代。替代糖皮质激素的每日总剂量相当于地塞米松每日6毫克甲基强的松32毫克和强的松40毫克。

建议6:对于重症但非危重的COVID-19住院患者,IDSA指南小组建议使用地塞米松,而不是不使用地塞米松。(有条件推荐,证据确定性适中)

        • 备注:地塞米松6mg静脉注射或PO注射10天(或直到出院),如果无法使用地塞米松,可使用等值的糖皮质激素剂量替代。替代糖皮质激素的每日总剂量相当于地塞米松每日6毫克甲基强的松32毫克和强的松40毫克。

建议七:在非严重*** COVID-19住院患者中,没有需要补充氧的低氧血症,IDSA指南小组建议不要使用糖皮质激素.(有条件推荐,证据确定性低)

严重程度定义:

        • *危重症定义为接受机械通气和ECMO的患者。危重症包括末端器官功能障碍,如败血症/败血性休克。在COVID-19中,最常见的末端器官功能障碍是ARDS
        • **严重疾病定义为SpO患者2≤94%的室内空气,包括需要补充氧气的病人。
        • ***非严重疾病定义为SpO患者294%不需要补充氧气。

上一次文献检索是在2020年9月4日进行的,我们确定了8项rct和7项比较非随机研究。

为什么考虑使用皮质类固醇进行治疗?

在SARS- cov -2大流行早期,基于SARS和中东呼吸综合征的经验,建议[71]警告不要使用全身皮质类固醇,因为有可能导致临床状况恶化、病毒清除延迟和不良事件[72-74]。鉴于COVID-19的高炎症状态,继续评估包括类固醇在内的免疫调节方法,以解决ARDS和全身炎症。由调节失调的全身炎症引起的ARDS可转化为长时间的呼吸需求和住院死亡率。在非病毒性ARDS环境中,越来越多的人支持类固醇在ARDS管理中的作用[75]。最近一项针对中重度ARDS患者的多中心随机对照ct显示,使用10天地塞米松方案可减少患者的通气天数,降低死亡率[76]。

证据摘要

重要疾病

我们的研究发现了一项系统综述,该综述分析了在1844名COVID-19危重患者中使用糖皮质激素治疗的8项rct报告[77]。三个rct报道了使用低、高剂量地塞米松治疗的患者[76,78,79];3个rct报道了使用低剂量氢化可的松治疗的患者[80-82];两项rct报道了接受大剂量甲基泼尼松龙治疗的患者[77,83]。危重症的定义因试验而异;然而,大多数患者患有急性呼吸窘迫综合征。

严重和非严重疾病

我们的研究确定了一项随机对照试验、一项“部分”随机试验、一项前瞻性队列研究和五项回顾性队列研究[78,84 -90]。随机对照试验提供了关于使用皮质类固醇治疗COVID-19患者的最佳证据[78](表5表6,表7).Corral-Gudino等人报道了一项研究,随机分配患者接受甲基强的松龙或标准护理;然而,表现出偏好甲基强的松龙的患者被分配到相同的治疗组[84]。corral - gudiino等人没有报道随机试验的分类结果;因此,屈服于与随后报告的非随机研究相同的潜在偏差。非随机研究在控制多种协同干预措施和基线时的疾病严重程度方面存在显著局限性[85-90]。由于缺乏对关键混杂因素的调整或潜在的残留混杂,所有非随机研究都存在偏倚风险。不同研究中接受皮质类固醇的时间、剂量和持续时间各不相同。

RECOVERY试验是一项在英国住院患者中的随机试验[78]。在这项研究中,2104名参与者随机接受地塞米松治疗(每天6毫克,持续10天),4321名参与者随机接受常规治疗。RECOVERY试验报告了死亡率和出院的结果。参与者和研究人员对治疗组并不是盲目的。

好处

重要疾病

在住院的危重患者中,接受糖皮质激素治疗的患者28天内的死亡率比未接受糖皮质激素治疗的患者低34% (OR: 0.66;95% ci: 0.54;0.82;高CoE)。此外,在28天时,接受地塞米松治疗的患者更有可能出院(RR: 1.11;95% ci: 1.04, 1.19;温和的CoE)。

严重的疾病

在住院患者中,接受地塞米松组的28天死亡率比未接受地塞米松组低17% (RR 0.83;0.74 - -0.92;温和的CoE)。此外,在28天时,接受地塞米松治疗的患者更有可能出院(RR: 1.11;95% ci: 1.04, 1.19;温和的CoE)。

不重的疾病

在无缺氧且未接受补充氧的患者的亚组分析中,没有证据表明在未接受补充氧的参与者中使用地塞米松有好处和有害倾向(RR 1.22;0.86、1.75;低CoE)。

危害

一项对六项研究的系统综述没有报告在接受糖皮质激素治疗和未接受糖皮质激素治疗的随机患者中发生严重不良事件的差异(接受糖皮质激素治疗的患者中64/354,未接受糖皮质激素治疗的患者中80/342)。

接受短期类固醇治疗的患者可能会出现高血糖、神经系统副作用(例如,躁动/精神错乱)、肾上腺抑制以及细菌和真菌感染的风险[85,91,92]。

其他的考虑

重要疾病

专家小组一致认为,由于对间接性和不精确性的担忧,使用糖皮质激素治疗COVID-19危重患者的证据的总体确定性是中等的。

严重的疾病

专家小组同意,由于证据来自地塞米松,对间接性的担忧,使用糖皮质激素治疗严重COVID-19患者的证据的总体确定性为中等。

不重的疾病

专家小组一致认为,由于存在偏差风险(事后分析)和不精确,对于需要补充氧的无低氧血症患者,证据的总体确定性较低。

专家小组同意,由于证据来自地塞米松,对间接性的担忧,使用糖皮质激素治疗严重COVID-19患者的证据的总体确定性为中等。专家小组一致认为,由于存在偏差风险(事后分析)和不精确,对于需要补充氧的无低氧血症患者,证据的总体确定性较低。

这些建议的结论和研究需求

指南小组建议对COVID-19危重患者使用地塞米松。指南小组建议使用地塞米松治疗严重的COVID-19患者。如果没有地塞米松,则可使用糖皮质激素替代(见上文细节)。指南小组建议,没有需要补充氧气的低氧血症的COVID-19患者不要使用糖皮质激素。

还需要进一步的研究来说明使用不同糖皮质激素对COVID-19患者的治疗的普遍性(补充表s2).

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补充信息

研究特色:

偏颇风险:

建议8-9:IL-6抑制剂(tocilizumab和sarilumab)

本节最后一次审查和更新是在2021年9月14日

最近的文献检索于2021年8月31日进行

建议8:在进行性严重*或危重** COVID-19住院成人患者中,系统性炎症标志物升高,IDSA指南小组建议在标准护理(即类固醇)之外使用托珠单抗,而不是单独使用标准护理。(有条件推荐,证据确定性低)

        • 备注:
          • 那些高度重视避免托珠单抗可能的不良事件,而不确定的死亡率降低的患者,特别是那些对类固醇有反应的患者,会合理地拒绝托珠单抗。
          • 在最大的tocilizumab治疗试验中,系统性炎症的标准定义为CRP≥75 mg/L。

推荐9:当无法获得托珠单抗时,对于那些原本有资格使用托珠单抗的患者,IDSA指南小组建议在标准护理(即类固醇)之外使用sarilumab,而不是单独使用标准护理。(有条件推荐,证据确定性极低)

        • 备注:那些高度重视避免sarilumab可能的不良事件,而不确定降低死亡率的患者,特别是那些对类固醇有反应的患者,会合理地拒绝使用sarilumab。

严重程度定义:

        • *严重疾病定义为SpO患者2≤94%的室内空气,包括需要补充氧气的病人。
        • **危重症定义为接受机械通气和ECMO的患者。危重症包括末端器官功能障碍,如败血症/败血性休克。在COVID-19中,最常见的末端器官功能障碍是ARDS。

为什么白细胞介素-6 (IL-6)受体拮抗剂被考虑用于治疗?

一些COVID-19患者出现高炎症综合征,其特征是促炎细胞因子升高和多器官功能障碍,也称为SARS-CoV-2感染的免疫病理。这些发现的意义尚不清楚,但早期的描述发现,IL-6水平升高并有证据显示有高炎症的患者患更严重疾病的几率增加[93,94]。Tocilizumab是一种单克隆抗il -6受体阻断抗体,被认为是一种缓解COVID-19相关高炎症的治疗药物。Tocilizumab被fda批准用于各种风湿病以及CAR-T细胞治疗相关的细胞因子释放综合征。

Sarilumab是另一种IL-6受体拮抗剂,目前被fda批准用于类风湿性关节炎(RA)。

证据摘要

托珠单抗

我们的研究确定了8项随机对照试验(包括预打印结果),报告了严重COVID-19患者随机接受托珠单抗(8 mg/kg)或安慰剂/常规护理的治疗[95-102]。Gordon 2020、Horby 2021、Rosas 2020和Veiga 2021允许患者在随机分组时使用机械通气,而其他试验包括了疾病严重程度较低的患者(例如,允许补充氧气,但排除了那些需要较高氧支持水平的患者),或包括了具有炎症表型的严重COVID患者。

其中一个试验RECOVERY在分析中贡献了大部分权重[97]。恢复试验参与者必须有进展性COVID-19的临床证据,定义为在室内空气中氧饱和度<92%或接受氧和c -反应蛋白(CRP)≥75 mg/L。类固醇的使用在接受托珠单抗和未接受托珠单抗的两组参与者中是平衡的。根据糖皮质激素的治疗建议,两组82%的参与者接受了地塞米松。虽然RECOVERY并没有使参与者或医护人员对随机治疗组视而不见,但这可能不会在死亡率结果的客观测量中引入偏见;然而,它被认为是一种偏向于更主观测量结果、临床恶化的风险,以及促成这些结果的全部证据(表8).初步报告中的安全数据有限。

RECOVERY和REMAP CAP(报告有疗效的两项托珠单抗试验)都很早就开始了治疗(在RECOVERY住院2天的中位数随机化;<24小时在ICU为REMAP-CAP),提示托珠单抗可能更有利于早期快速进展的疾病患者。

Sarilumab

我们确定了3个随机对照试验(rct),这些研究报告了重症或危重型COVID-19患者随机接受沙律单抗或安慰剂/常规护理的治疗[95,103,104]。此外,18个rct的预打印网络元分析报告了sarilumab加糖皮质激素与单独常规治疗的网络估计[105]。

好处

托珠单抗

在住院患者中,与未接受托珠单抗治疗相比,托珠单抗显示出28天死亡率降低的趋势(RR: 0.91;95% ci: 0.79, 1.04;温和的CoE)。与安慰剂/常规治疗相比,托珠单抗临床恶化(定义为死亡、需要机械通气、ECMO或ICU住院)的相对风险较低,RR: 0.83 (95% CI: 0.77, 0.89;温和的CoE)。四项研究未采用盲法,而在其余三项试验中,医护人员和结果评估人员采用了盲法。该小组注意到托珠单抗会导致CRP水平下降,如果获得CRP水平,将揭示患者的治疗组名称,因此引入了对临床恶化和严重不良事件的更主观测量结果的偏差。

Sarilumab

在住院患者中,与常规治疗相比,sarilumab显示出28天死亡率降低的趋势(网络估计OR: 0.80;95% ci: 0.61, 1.04;证据的确定性低)。与常规治疗相比,Sarilumab可减少临床恶化(定义为进展到插管、ECMO或死亡)(RR: 0.67;95% ci: 0.42, 1.05;非常低的CoE)。

危害

接受托珠单抗或sarilumab治疗的患者的严重不良事件与接受常规治疗的患者没有差异(RR: 0.89;95% ci: 0.74, 1.07;低CoE和RR: 1.03;95% ci: 0.89, 1.18;分别为低CoE)。另一项试验将托珠单抗治疗归因于三种严重不良事件;然而,未报告未接受托珠单抗的患者发生事件[97]。此前,在非COVID-19环境下,托珠单抗与胃肠道穿孔有关,最近出现了使用托珠单抗治疗COVID-19导致肠穿孔的病例报告[106-109]。在未控制的研究中已经注意到感染风险的增加,这种风险可能会因糖皮质激素和托珠单抗的联合使用而加剧。(110、111)。

其他的考虑

虽然死亡率下降趋势的证据的总体确定性是适度的,但专家小组认为,各试验中死亡率的差异可能是研究参与者基线严重程度的差异和病程中接受托珠单抗的时间的差异造成的。在REMAP-CAP中,患者在重症监护室启动器官支持后24小时内给予托珠单抗,这可能是给药的最佳时间。在恢复期,在室内空气中氧饱和度<92%或接受氧治疗,CRP≥75 mg/L的受试者服用托西珠单抗。考虑到临床恶化的减少和死亡率降低的趋势,指南小组有条件地推荐使用托珠单抗治疗成人。

托珠单抗的使用和其他抑制免疫系统的治疗药物一样,在免疫功能低下的宿主中使用时存在额外的考虑和潜在的问题。该研究小组没有对现有数据进行分析,以评估托珠单抗在肿瘤或其他免疫功能低下患者中的疗效和/或不良反应的差异。

专家组认识到目前托珠单抗的短缺,以及sarilumab治疗可能带来的净效益。

本建议的结论和研究需求

指南小组建议住院的COVID-19成人患者使用托珠单抗。当托珠单抗不可用时,且baricitinib不合适或不可用时,指南小组建议原本有资格使用托珠单抗的患者使用sarilumab;然而,我们承认,那些高度重视避免sarilumab可能的不良事件而不太重视不确定死亡率降低的患者,特别是那些对类固醇或baricitinib有反应的患者,会合理地拒绝使用sarilumab。

需要进一步的研究来了解在疾病过程中不同时间服用托珠单抗的疗效。例如,目前还没有数据来指导18岁以下患者的建议。此外,未来的研究还需要说明托珠单抗与不同IL-6受体抑制剂联合应用于COVID-19患者的普遍性(补充表s2).在本文更新时,sarilumab治疗试验的初步数据已作为预印本共享[95];然而,接受sarilumab治疗的患者数量有限(n=45),且发表的手稿无法进行分析或纳入以提供这一建议。sarilumab的其他研究尚未获得。

表08. png

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补充信息

研究特色:

森林的情节:

偏颇风险:

建议10-11:恢复期血浆

本节最后一次审查和更新是在2021年11月11日

最近的文献检索于2021年10月31日进行

建议十:在因COVID-19住院的患者中,IDSA指南小组建议不要使用COVID-19恢复期血浆。(强烈推荐,证据确定性适中)

推荐11:在轻中度COVID-19的流动患者中在美国,IDSA指南小组建议在临床试验之外不要使用COVID-19恢复期血浆。(有条件推荐,证据确定性低)

为什么考虑使用恢复期血浆进行治疗?

康复期血浆作为被动免疫疗法用于预防和治疗感染已有100多年的历史[112,113]。虽然抗体依赖的细胞毒性和增强的吞噬作用也可能起作用,但主要的保护机制被认为是病原体的中和作用。随着有效的抗菌疗法(即“抗生素时代”)的出现,恢复期血浆不再受欢迎。近年来,作为应对埃博拉、SARS-CoV-1和中东呼吸综合征等病毒性流行病的手段,对这种方法的兴趣已经恢复。对从这些特定感染中康复的患者的恢复期血浆的研究显示了令人鼓舞的结果,但通常是小规模的、非随机的,而且在很大程度上是描述性的[114-116]。在当前的大流行中,从COVID-19康复者那里获得的恢复期血浆已用于10万多名中度至重度感染患者,这是扩大获取计划的一部分[117,118]。当可以测量中和抗体滴度时,FDA建议中和抗体滴度≥1:160。在大流行早期,测量中和抗体效价的测定方法并没有广泛使用,因此尚不清楚扩大获取项目中使用的血浆是否有足够的中和抗体效价达到FDA的目标。多个前瞻性临床试验正在进行中,利用血浆IgG酶联免疫吸附试验(ELISA)滴度临界值≥1:20 20。约80%的供体血滴度达到该水平[119]。 The probability of obtaining a neutralizing antibody titer of ≥1:160 is highest (80% or greater) when the ELISA IgG titer is ≥1:1,350 [120]. In an analysis of the convalescent plasma expanded access program, higher levels of antibodies were associated with significant improvements in mortality compared to those receiving convalescent plasma with lower concentrations of neutralizing antibodies [117]. However, there was no placebo group in the study, so this result could be from increased mortality with low antibody titer plasma rather than improved mortality with high antibody titer plasma. Subgroup data from one open-label RCT reporting on plasma with anti-receptor-binding domain ELISA values corresponding to a high antibody titer cutoff resulted in a non-significant relative risk reduction in mortality of 5% (RR: 0.95; 95% CI: 0.73, 1.25) [121]. An additional subgroup analysis suggested unselected convalescent plasma (i.e., not limited to high-titer antibodies) may increase the relative risk for mortality by 49% (RR: 1.42; 95% CI: 0.92, 1.69).

一项对恢复期血浆扩大获取计划的分析表明,在确诊后的头三天内给予恢复期血浆是最有效的[117]。2020年8月,FDA发布了用于治疗住院患者COVID-19的试验性恢复期血浆的紧急使用授权(EUA)[122]。2021年2月初,FDA发布了EUA修订版,以限制授权使用高滴度COVID-19恢复期血浆用于治疗病程早期的住院患者[123]。

证据摘要

我们的研究从20项rct和一项大型(n=20,000)单臂注册研究[112-116,119,120,124-130]的证据中确定并得知,因为它们为死亡率、需要机械通气、严重不良事件和不良事件的结果提供了最佳的可用证据。其中18项rct报告了COVID-19住院患者的恢复期血浆输血(表10)[112-115, 119, 120, 124-127]和两项rct[129, 130]报道了轻度COVID-19疾病的流动患者接受恢复期血浆的情况(表11)[116]。

18个试验随机化了17232名COVID-19住院患者,让他们接受COVID-19恢复期血浆输血[112-115,119,120,124-127]。一些试验是开放标签的和/或由于缺乏对关键混杂因素的调整或潜在的残留混杂而存在偏倚风险(补充表s14a).在患者疾病的临床过程中,接受COVID-19恢复期血浆的时间在各研究中有所不同(补充表向.一项试验报告了160名在出现COVID-19症状后72小时内接受高滴度恢复期血浆的患者(平均年龄:77.2岁;标准差:±8.6年)[116]。此外,Joyner 2020报告了2万多名参加FDA COVID-19恢复期血浆研究扩大获取计划的患者的安全结果。

好处

住院病人

根据rct的大量证据,恢复期血浆输血似乎对死亡率没有影响(RR: 0.98;95% ci: 0.93, 1.03;温和的CoE)。COVID-19恢复期血浆接受者可能更需要机械通气(RR: 1.10;95% ci: 0.94, 1.29;低CoE);然而,由于考虑到偏差不精确的风险,证据是不确定的。

动态的人

接收COVID-19恢复期血浆未能证明或排除对COVID-19相关住院或就诊(急诊室或紧急护理;RR 0.94;95% CI: 0.73至1.22)。先前的证据表明,可能减少向严重呼吸系统疾病的进展(RR: 0.52;95% ci: 0.29, 0.94;低CoE);然而,证据仍然不确定,因为氧合和呼吸率是需要通气、发病率和死亡率的替代指标,而且由于报告的事件数量较少,估计是脆弱的。根据两项随机对照试验的证据,恢复期血浆输血未能显示或排除对死亡率的有益影响(RR: 0.78;95% ci: 0.2, 3.1;低CoE); however, the evidence is uncertain due to concerns with fragility of the estimate due to the small number of events reported. Additional deaths beyond 15 days were reported in one RCT and included five deaths in the plasma group一个在安慰剂组。

危害

在最大规模的安全性研究(n=20,000)中,在恢复期血浆输血结束后的4小时内,作者报告了146起严重不良事件,被分类为输血反应(<所有输血的1%)[128]。其中,报告了63例死亡(0.3%),其中13例被判定可能或可能与输血有关。非致死性严重不良事件包括37例输血相关循环超负荷,20例输血相关急性肺损伤,26例严重过敏性输血反应。

输血7天内,报告有1711人死亡(死亡率:8.56%;95% ci: 8.18, 8.95)。此外,报告了1136个严重不良事件:643个心脏事件(569个被判定与输血无关),406个持续的需要静脉升压支持的低血压事件,87个血栓栓塞或血栓性事件(55个被判定与输血无关)。

11项针对COVID-19住院患者的试验表明,接受恢复期血浆的患者不良事件增加(RR: 1.08;95% ci: 0.94, 1.26;低CoE);然而,由于缺乏盲法,证据是不确定的。此外,纳入的研究缺乏符合不良事件定义的标准定义。在门诊患者中,由于严重的输血反应,恢复期血浆组的严重不良事件更高(RR 5.9;95% ci: 0.30, 118.0;低CoE),尽管由于很少事件,证据是不确定的。

其他的考虑

住院病人

专家小组一致认为,证据的总体确定性是适度的,因为仍存在一些不精确性,因为95% CI跨过了1%的阈值,死亡率可能降低。指南小组认识到,从现有的大量证据来看,未经选择使用恢复期血浆似乎没有什么有益的影响。

动态的人

专家小组一致认为,由于对偏颇和不精确风险的担忧,证据的总体确定性较低,这承认了有限的事件和对脆弱性的担忧。指南小组认识到,无法排除在COVID-19疾病病程早期提供血浆会产生有意义的有益或有害影响。

本建议的结论和研究需求

指南小组建议COVID-19住院患者不要使用COVID-19恢复期血浆。此外,指南小组建议,在临床试验背景之外,不要向流动人员使用COVID-19恢复期血浆。根据有限的研究和机制推理,如果在住院期间早期给予高滴度的COVID-19恢复期血浆,对未检测到或低水平的SARS-CoV-2中和抗体或体液免疫缺陷患者可能更有效[131-136]。目前的随机对照试验尚未报告在这些预先指定的亚人群中的结果。未来对住院患者的研究应集中在COVID-19病程早期存在体液免疫缺陷的患者。未来对住院患者的研究还应考虑在进入rct的所有患者中筛查SARS-CoV-2中和抗体,并基于抗体水平评估结果。

同样,在门诊患者中,如果所使用的产品含有高滴度的中和抗体,并且在临床症状早期使用,或者在即使在疾病晚期也没有足够体液免疫反应的患者亚人群中使用,恢复期血浆可能更有效[131]。在这一特定的患者群体中缺乏试验。未来对门诊病人的研究应该针对这些人群。

可能还需要进行更多的临床试验,以确定使用COVID-19恢复期血浆治疗是否有好处,以及使用多少剂量(中和抗体滴度),特别是对COVID-19病程早期的患者(补充表s2).

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补充信息

研究特色:

森林的情节:

偏颇风险:

建议12-15:瑞德西韦

本节最后一次审查和更新是在2021年12月23日

最近的文献检索于2021年11月30日进行

建议12:在轻至中度COVID-19的流动患者中,病情发展为重症的风险很高,IDSA指南小组建议在症状出现7天内开始使用瑞德西韦,而不是不使用瑞德西韦。(有条件推荐,证据确定性低)

备注:

        • 瑞德西韦的剂量是第一天200mg,第二天和第三天100mg。
        • 因COVID-19以外的原因而住院的轻至中度COVID-19患者进展为严重疾病的风险很高,也可接受瑞德西韦治疗
        • 可供选择的治疗和管理门诊患者包括nirmatrelvir/ritonavir,用瑞德西韦、molnupiravir和中和单克隆抗体治疗3天。患者特定因素(如症状持续时间、肾功能、药物相互作用)、产品可获得性、机构能力和基础设施应推动药物选择的决策。在此设置中不存在联合处理的数据。

建议13a:对于重症* COVID-19住院患者,IDSA专家组建议瑞德西韦优于无抗病毒治疗。(有条件推荐,证据确定性适中)

        • 严重程度定义:*严重疾病定义为SpO患者2室内空气≤94%。

建议13b:在接受有创通气和/或ECMO的COVID-19患者中,IDSA专家组建议反对常规启动瑞德西韦(有条件推荐,证据的确定性非常低)

建议14:对于使用补充氧但不使用机械通气或ECMO的患者,IDSA专家组建议使用5天瑞德西韦治疗,而不是10天瑞德西韦治疗。(有条件推荐,证据确定性低)

建议15:对于入院的COVID-19患者不需要补充氧气,且室内空气氧饱和度为>94%,IDSA小组建议不要常规使用瑞德西韦。(有条件推荐,证据确定性极低)

为什么考虑将瑞德西韦用于治疗?

瑞德西韦(GS-5734)是一种强效抗病毒药物在体外对包括MERS-CoV、SARS-CoV 1和2在内的一系列RNA病毒的活性[137-139]。瑞德西韦的作用机制是导致病毒RNA转录提前终止[139]。它的使用改善了SARS-CoV-1感染小鼠的疾病预后并降低了病毒载量[138]。在恒河猴中,瑞德西韦治疗可减少SARS-CoV-2载量、病理改变和临床疾病进展[140]。在同一动物模型中,接种12小时后开始的瑞德西韦治疗减少了临床症状,病毒在肺部的复制,并降低了肺部病变的存在和严重程度。

证据摘要

轻度至中度疾病的流动患者,有发展为严重COVID-19的高风险

一项随机对照试验对未接种疫苗的患者进行了3天静脉注射瑞德西韦(第一天注射200 mg,第2天和第3天注射100 mg)和不注射瑞德西韦的比较[141]。该研究招募了进展风险高的患者(如肥胖、糖尿病、高血压、免疫损害等)或年龄在60岁或以上的患者,他们在没有事先治疗(如单克隆抗体)的情况下出现症状7天或更短时间,但在登记时预计不需要吸氧(>94%在室内空气中)。评估的结果包括死亡率、因任何原因住院、与covid -19相关的医疗以及严重不良事件。

住院患者血氧饱和度>94%,无补充氧

(三个随机对照试验比较了在室内空气中氧饱和度为>94%的住院患者中,使用5天瑞德西韦(每日1天200 mg,每日2-5天100 mg)、10天瑞德西韦(每日1天200 mg,每日2-10天100 mg)或不使用瑞德西韦治疗[32,142,143]。表15).评估的结果为死亡率、临床改善和严重不良事件。适应性Covid-19治疗试验(ACTT-1)和团结对轻中度疾病患者进行了亚组分析[32,142]。在Spinner等人(2020)[143]的研究中,随机化和缺乏盲法未能对接受联合干预(例如,使用地塞米松、托珠单抗、羟氯喹和洛匹那韦/利托那韦治疗)的各试验组进行同样的控制或平衡。此外,Spinner等人没有调整疾病的严重程度。

SpO住院患者2室内空气≤94%

三个对照试验比较了瑞德西韦治疗(每日1次200 mg,每日2-10次100 mg)与无瑞德西韦治疗的对照[32,142,144],一个对照试验比较了治疗5天(每日1天200 mg,每日2-5天100 mg)与治疗10天(每日1天200 mg,每日2-10天100 mg)的对照[145],这是在严重COVID-19住院患者中可用的最佳证据。表13a, 13b,表14).评估的结果包括死亡率、临床改善所需时间、需要机械通气、严重不良事件和导致治疗中断的不良事件。

所有试验对参与者使用了不同的严重疾病定义。ACTT-1参与者如果需要机械通气,补充氧气,如果SpO,则被认为有严重的疾病2在呼吸环境空气时,或者有呼吸急促(呼吸频率>每分钟24次呼吸)[142]。在SOLIDARITY试验中(目前仅作为预印本提供),患有严重疾病的参与者接受机械通气[32]。在Wang 2020中,重度参与者出现了SpO2<94%,呼吸室内空气或动脉氧分压与分数启发O的比率2<300毫米汞柱,放射证实为肺炎。

更新的分析包括ACTT-1的最终分析和SOLIDARITY试验的中期分析[32,142]。团结工会报告了在研究期间仍住院的人的死亡率;然而,在研究结束前出院的患者中,死亡率可能没有被完全收集。Wang等人(2020)的研究由于在中国发病率下降,缺乏招募人员参加试验而提前停止。

在Goldman 2020中进行的随机化未能在随机分配到治疗组的397名患者的基线临床状态之间建立预后平衡,在研究开始时,10天组的患者病情更严重。即使经过调整后的分析,残余混杂也是可能的。此外,参与者、卫生保健工作者和结果评估人员对治疗组并不是盲目的。

接受有创通气和/或ECMO的住院患者

来自SOLIDARITY和ACTT-1的亚组报道了有创通气或ECMO患者的死亡率、恢复时间和严重不良事件的结局[32,142](表13 b).ACTT-1中未报道瑞德西韦治疗时的通气时间。这可能在评估死亡率结果或恢复时间时引入不确定性。

在ACTT-1[142]中,随机分组按研究地点和入组时的疾病严重程度分层。疾病严重程度组为轻至中度2>94%)和严重COVID-19 (SpO2≤94%)。COVID-19重症层包括不同严重程度的低氧血症患者,包括需要鼻插管低流量供氧、需要高流量供氧、无创通气、有创机械通气和ECMO的患者。除了对已建立的地层进行分析外,作者还对地层内的亚组(如接受氧气、接受高流量氧气或无创机械通气、或接受机械通气或ECMO)进行了事后分析,这可能会在这些亚组(包括机械通气患者)中对瑞德西韦的疗效进行推断时引入偏见和不准确性的风险。

好处

轻度至中度疾病的流动患者,有发展为严重COVID-19的高风险

在门诊患者中使用瑞德西韦治疗3天可减少住院次数和第28天内与covid -19相关的就医次数(HR: 0.28;95% CI: 0.1, 0.75,低CoE;HR: 0.19;95% CI: 0.07, 0.56,分别为低CoE)。未观察到死亡。

住院患者血氧饱和度>94%,无补充氧

与不服用瑞德西韦的患者相比,服用瑞德西韦5天或10天疗程的患者没有显示或排除死亡率的降低(RR: 0.69;95% ci: 0.36, 1.34;非常低的CoE)。与不服用瑞德西韦相比,服用5天疗程的瑞德西韦可增加临床改善(RR: 1.16;95% ci: 1.00, 1.34;非常低的CoE),但与未服用瑞德西韦相比,服用10天疗程的瑞德西韦与改善临床状态无关。接受瑞德西韦治疗的轻中度疾病患者的中位恢复时间相似(中位5天vs. 5天;比率:1.22;95% ci: 0.82, 1.81;非常低的CoE)。

SpO住院患者2室内空气≤94%

综合分析未能显示28天的死亡率有所改善(RR: 0.92;95% ci: 0.77, 1.10;低CoE)[32, 142, 144]。接受瑞德西韦治疗的患者在28天内比未接受瑞德西韦治疗的患者有更大的临床改善趋势(RR: 1.13;95% ci: 0.91, 1.41;低CoE)[144]。此外,根据对严重COVID-19患者的事后分析,接受瑞德西韦治疗的中位恢复时间更短(中位11天vs. 18天;比率:1.31;95% ci: 1.12, 1.52;低CoE)和机械通气需求减少(RR: 0.57; 95% CI: 0.42, 0.79; moderate CoE) [142].

在Goldman等人的研究中,比较了5天和10天的治疗,较短疗程的瑞德西韦显示出降低死亡率的趋势(RR: 0.75;95% ci: 0.51, 1.12;低CoE)和14天临床改善增加(RR: 1.19;95% ci: 1.01, 1.40;低CoE);然而,证据是不确定的,因为在基线时,10天组的患者有更严重的疾病,尽管进行了调整分析,仍有可能存在残留混杂[145]。

接受有创通气和/或ECMO的住院患者

用瑞德西韦治疗未能显示死亡率降低(RR: 1.23;95% ci: 0.99, 1.53;低CoE)。同样,瑞德西韦未能显示或排除有创通气和/或ECMO患者恢复时间的缩短(HR: 0.98;95% ci: 0.70, 1.36;非常低的CoE)。

危害

轻度至中度疾病的流动患者,有发展为严重COVID-19的高风险

与迄今发表的其他瑞德西韦研究一样,与未注射瑞德西韦相比,注射3天的瑞德西韦似乎与严重不良事件的更大风险无关(RR: 0.27;95% ci: 0.1, 0.7;温和的CoE)。

住院患者血氧饱和度>94%,无补充氧

与未接受瑞德西韦治疗的患者相比,接受5天瑞德西韦治疗的患者似乎没有发生更严重的不良事件(RR: 0.64;95% ci: 0.31, 1.31;非常低的CoE)。

SpO住院患者2室内空气≤94%

与未接受瑞德西韦的患者相比,接受瑞德西韦治疗的患者似乎没有发生更严重的不良事件(3/4级)(RR: 0.87;95% ci: 0.59, 1.28;中度CoE)[142, 144]。

与接受瑞德西韦治疗10天的患者相比,接受5天瑞德西韦的患者发生的严重不良事件和导致停药的不良事件可能更少(RR: 0.61;0.44、0.85;低CoE和RR: 0.44;95% ci: 0.21, 0.95;低CoE,分别);然而,这一证据是不确定的,因为在10天组的患者中,疾病的严重程度增加了[145]。

接受有创通气和/或ECMO的住院患者

与未接受瑞德西韦治疗的患者相比,接受有创通气和/或ECMO治疗的患者似乎没有发生更严重的不良事件(RR: 0.79;95% ci: 0.54, 1.16;温和的CoE)。

其他的考虑

轻度至中度疾病的流动患者,有发展为严重COVID-19的高风险

该小组一致认为,由于对不精确性的担忧,对门诊患者治疗的证据的总体确定性较低,因为只有不到一半的原始预测样本量被纳入,导致事件较少和效果估计的脆弱性。然而,与之前的试验相比,在病毒感染过程的早期给予瑞德西韦似乎在有限的样本量的限制下具有强大的效果。专家小组一致认为,对COVID-19患者来说,益处可能超过任何潜在的危害,这些患者患严重疾病的风险很高。证据证实,在病毒载量较高的疾病早期使用瑞德西韦可获得最大的效益。对COVID-19流动患者在病程早期进行快速诊断和治疗至关重要。

住院患者血氧饱和度>94%,无补充氧

专家小组一致认为,由于对研究局限性和不精确性的担忧,瑞德西韦治疗氧饱和度为>94%的患者与不使用瑞德西韦相比,证据的总体确定性非常低。由于研究的局限性和瑞德西韦对中度COVID-19患者的效果相对较小,专家组建议这些患者不要常规使用瑞德西韦。需要进行更严格的试验,以评估瑞德西韦对中度COVID-19患者的益处和危害。

SpO住院患者2室内空气≤94%

专家小组一致认为,与不使用瑞德西韦治疗重症患者相比,使用瑞德西韦治疗重症患者的证据总体确定性适中,原因是存在不精确的问题。鉴于在描述基线严重程度的证据中使用的定义不一致,专家小组认识到,在评估氧饱和度为>94%且无补充氧的患者是否能获得更大的益处时存在知识缺口;然而,他们一致认为,报告的数据支持在COVID-19重症但非危重患者中优先使用瑞德西韦。

该小组一致认为,由于担心存在偏见和不精确的风险,五天疗程与10天疗程相比,治疗证据的总体确定性较低。该小组认识到,如果提供瑞德西韦的疗效类似或更有效,那么较短疗程的治疗会带来好处。然而,在机械通气患者的亚组分析中,ACCT-1试验的治疗时间为10天;因此,专家小组认识到,在这一人群中,较长的疗程可能是可取的。

接受有创通气和/或ECMO的住院患者

由于存在偏见和不精确的风险,专家组一致认为瑞德西韦用于有创面通气和/或ECMO治疗患者的证据的总体确定性非常低。小组认识到,对死亡率和恢复时间的影响的估计几乎排除了任何益处。

儿童使用

在儿童中使用瑞德西韦的证据有限。对于有严重疾病风险的流动儿童,随机对照试验包括8名12至18岁的儿童,限制了我们对流动护理的现有直接证据的信心。

没有随机对照数据评估瑞德西韦治疗住院儿科COVID-19患者的疗效。一份关于77名在大流行早期通过同情使用接受瑞德西韦的儿童的报告发现,该人群具有良好的耐受性,严重不良事件发生率较低[146]。

一项正在进行的儿童瑞德西韦研究[147]是在第一天使用5 mg/kg(最大剂量200 mg),然后对14天以上、胎龄超过37周、体重大于或等于2.5 kg的患者每天使用2.5 mg/kg。FDA EUA适用于体重超过3.5 kg的患者,只适用于冻干粉配方。

本建议的结论和研究需求

指南小组建议,患有轻至中度疾病的流动患者使用瑞德西韦,这些患者患严重COVID-19的风险很高。

指南小组建议不使用瑞德西韦用于氧饱和度>94%且无补充氧的患者的常规治疗;然而,强烈敦促通过招募rct成员继续学习。

指南小组建议用瑞德西韦而不是不使用瑞德西韦治疗SpO住院患者的严重COVID-192<94%的室内空气。然而,指南小组建议,在有创通气和/或ECMO患者中,不要常规使用瑞德西韦。还需要进行更多的临床试验,以进一步确定瑞德西韦治疗的潜在益处和危害,并了解基于疾病严重程度的治疗的益处。

美国的处方信息建议对估计肾小球滤过率低于每分钟30毫升的患者不使用瑞德西韦。这一建议源于对辅料(betadex磺丁基醚钠)在此类患者中积累的担忧,该物质可能导致肝和肾毒性。还需要进一步研究瑞德西韦对肾功能减退患者的安全性,以确定这一担忧是否得到证实。

免疫功能低下且无法控制病毒复制的患者可能仍然从瑞德西韦获益,尽管有SpO2这超过了94%的室内空气或机械通风的要求。对病毒复制失控的免疫功能低下患者的管理是一个知识缺口,需要对这类人群进行更多的研究。

此外,还需要进行研究,以弥补基于病毒载量的瑞德西韦有效性证据的差距。

表12. png

表13 a.png

表13 b.png

表14. png

表15. png

补充信息

研究特色:

森林的情节:

偏颇风险:

建议16:法莫替丁

本节最后一次审查和更新于2020年6月22日

最近的文献检索于2020年6月18日进行

建议16:在患有严重COVID-19的住院患者中,美国工业协会专家小组建议,在临床试验之外,不要将法莫替丁用于治疗COVID-19的唯一目的。(有条件推荐,证据确定性很低)

上一次文献检索是在2020年6月18日进行的,我们在OVID中确定了一项非随机研究。没有新的非索引rct可用。

为什么考虑使用法莫替丁治疗?

来自中国的传闻报告表明,接受法莫替丁(一种H2受体拮抗剂)治疗胃酸反流和消化性溃疡等疾病的冠状病毒感染患者的存活率有所提高接受质子泵抑制剂(PPIs)的患者[148]。下面总结的这个事后发现引起了人们对这种药物的兴趣,尽管目前还没有一个主要的理论描述它的功效机制。一种理论认为,法莫替丁与许多其他化合物一样,结合并抑制冠状病毒主蛋白酶3c样主蛋白酶(3CLpro)[149]。

证据摘要

我们的研究发现了一项队列研究,将84名接受法莫替丁治疗的患者与1,536名未接受法莫替丁治疗的患者进行了比较[150](表16).15%的法莫替丁组患者(13/84)在入院前在家里开始服用法莫替丁。此外,420例未接受法莫替丁治疗的患者与接受治疗的患者的基线特征相匹配。

好处

法莫替丁可降低死亡或插管的综合结局(HR: 0.42;95% ci: 0.21, 0.85;非常低的CoE);然而,证据是非常不确定的(表16).

危害

法莫替丁耐受性良好。常见的不良事件包括腹泻或便秘,但发生率低于5%。在服用法莫替丁的人群中,发生严重不良事件的不到1%。

其他的考虑

由于存在偏见、不精确和可能的发表偏见的风险,专家组确定证据的确定性非常低。专家小组一致认为危重患者(即机械通气患者)可能比法莫替丁更有可能接受PPIs,因此可能将更多预后良好的患者分配到法莫替丁组;然而,该研究并没有报告与使用PPIs相关的保护作用。

本建议的结论和研究需求

指南小组建议,除非在临床试验的背景下,否则不要将法莫替丁作为治疗COVID-19的唯一目的。需要进行更多的临床试验,为用法莫替丁治疗COVID-19患者的研究提供信息(补充表s2).

表16. png

补充信息

研究特色:

偏颇风险:

建议17-18:接触前和接触后预防中和抗体

本节最后一次审查和更新是在2021年12月23日

最近的文献检索于2021年11月30日进行

资源:

建议17 ():对于对COVID-19疫苗免疫反应不足风险增加的中度或严重免疫功能低下的个人*,或由于对疫苗有记录的严重不良反应而不建议使用COVID-19疫苗的人,IDSA指南小组建议使用替沙维单抗/西尔加维单抗而不是不使用替沙维单抗/西尔加维单抗进行暴露前预防。(有条件推荐,证据确定性低)

*看到图2下面

图02. png

图03. png

建议18:对于暴露于COVID-19且发展为严重COVID-19的高风险人群,IDSA指南小组建议在暴露后使用卡西韦单抗/imdevimab,而不是不使用卡西韦单抗/imdevimab。(有条件推荐,证据确定性低)

备注:

        • 卡西维单抗/英德维单抗的给药剂量为卡西维单抗600 mg &英德维单抗600 mg IV或SC一次。
        • 在为这一建议考虑的试验中,参与者在家庭接触者被诊断为SARS-CoV-2感染后96小时内登记。
        • 应考虑当地SARS-CoV-2变异的易感性。

图04. png

为什么要考虑使用中和抗体作为预防措施?

针对SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域的中和抗体已被评估为COVID-19的预防剂。在动物模型中,有证据表明抗体治疗可以更快地减少感染动物上、下气道中的病毒载量,从而减少病毒诱导的病理,在体内显示出预防和治疗的功效[151,152]。此外,尚未在动物模型中检测到抗体介导的疾病增强[152],但这一潜在现象应在未来的研究中密切监测。在一项针对未接种疫苗的养老院患者和工作人员的大型随机研究中,养老院至少有一例确诊的COVID-19病例,单剂量的bamlanivimab似乎可以显著降低养老院居民中“轻度或更严重”的COVID-19发病率[153]。

中和抗体的潜在优势包括能够将中和活性的数量标准化,并可能比疫苗诱导的免疫反应(通常需要几周时间)更快地提供保护。

证据摘要

Tixagevimab / cilgavimab

我们的研究发现了一项关于暴露前预防(PrEP)的随机对照试验报告,该研究针对年龄≥18岁、对COVID-19疫苗接种反应不足或SARS-CoV-2感染风险增加的成人,使用单剂量肌注替沙加维单抗/西加维单抗进行暴露前预防(PrEP)[154,155]。包括年龄≥60岁、免疫功能低下、有严重肾或肝损伤、慢性阻塞性肺病的患者,或暴露风险增加的患者,包括在医疗保健部门工作或生活在聚集生活环境中的患者。所有参与者筛查时的SARS-CoV-2血清学检测结果均为阴性,无SARS-CoV-2感染史,且未接种预防SARS-CoV-2或COVID-19的疫苗或生物适应症。研究参与者接受了单一的300 mg肌肉内剂量的tixagevimab (150 mg) /cilgavimab (150 mg)的组合。

Casirivimab / imdevimab

我们的研究发现了一份关于中和抗体(casirivimab/imdevimab联合)对COVID-19暴露患者暴露后预防(PEP)的随机对照试验报告,这些患者有发展为严重疾病的高风险[156](表18).

一项随机对照试验报告了1505人在与确诊为SARS-CoV-2感染的家庭接触后96小时内的SARS-CoV-2感染检测呈阴性(通过逆转录酶-定量聚合酶链式反应[RT-qPCR])[156]。在纳入试验的参与者中,30.5%的参与者被归类为COVID-19高风险人群(例如,年龄≥65岁,体重指数[BMI]≥35,慢性肾病等)。治疗组患者皮下注射casirivimab/imdevimab总剂量为1200 mg。

好处

Tixagevimab / cilgavimab

tixagevimab/cilgavimab的PrEP在6个月的中位数内似乎对死亡率几乎没有影响(RR: 0.50;95% ci: 0.13, 2.0;绝对风险降低:每1000人中减少1人[从减少2人到多2人];温和的CoE)。与安慰剂组相比,tixagevimab/cilgavimab组在给药后6个月内症状性COVID-19感染减少(RR: 0.18;95% ci: 0.09, 0.35;温和的CoE)。

Casirivimab / imdevimab

接受与casirivimab/imdevimab联合使用的PEP的患者在发生有症状的SARS-CoV-2感染方面的相对风险降低了81% (RR: 0.19;95% ci: 0.10, 0.35;温和的CoE)。在70名出现症状性感染的患者中,那些接受卡西里维单抗/imdevimab而不是安慰剂的患者经历了更短的症状持续时间(平均差异[MD]: -2.0周;95% ci: -2.91, -1.09;低CoE)。

危害

Tixagevimab / cilgavimab

与安慰剂组相比,接受tixagevimab/cilgavimab PrEP组的严重不良事件无显著差异(RR: 1.09;95% ci: 0.67, 1.78;温和的CoE)。

Casirivimab / imdevimab

与安慰剂组相比,接受casirivimab/imdevimab组的患者发生严重治疗紧急不良事件的频率可能较低;然而,这可能与接受安慰剂的患者没有显著差异(RR: 0.66;95% ci: 0.30, 1.47;低CoE)。

其他的考虑

Tixagevimab / cilgavimab

专家小组一致认为,由于试验人群对fda批准的适应症(如免疫功能低下者)的泛化性和事件数量低(结果的脆弱性),tixagevimab/cilgavimab PrEP证据的总体确定性较低。该小组注意到,考虑到潜在符合条件的个体数量巨大和供应限制,在不同中心的可行性令人担忧。

Casirivimab / imdevimab

专家小组一致认为,由于事件数量较少(结果的脆弱性),使用卡西韦单抗/imdevimab进行暴露后预防的证据总体确定性较低。专家小组注意到,试验参与者(30.5%具有任何COVID高风险因素)与EUA内目前批准的暴露后预防指征之间存在一些间接关系。

本建议的结论和研究需求

Tixagevimab / cilgavimab

指南小组建议,在对COVID-19疫苗免疫反应不足风险增加的中度或严重免疫功能低下者,或因有记录的COVID-19疫苗严重反应而不建议接种COVID-19疫苗的人,使用噻格韦单抗/西尔加维单抗进行PrEP。需要获得有关暴露前预防的有效性的数据,特别是在接种了COVID-19疫苗的免疫功能低下者中。

Casirivimab / imdevimab

指南小组建议在COVID-19暴露者中使用casirivimab/imdevimab,这些人有很高的进展风险。

表17. png

表18. png

补充信息

研究特色:

偏颇风险:

建议19-20:中和抗体治疗

本节最后一次审查和更新是在2021年9月19日

最近的文献检索于2021年7月31日进行

资源:

建议19:在轻中度COVID-19的流动患者中,进展为严重疾病的风险很高,IDSA指南小组建议对bamlaniimab /etesevimab、casirivimab/imdevimab或sotrovimab,而不是不进行中和性抗体治疗。(有条件推荐,证据确定性适中)

        • 讲话
          • casirivimab/imdevimab的给药剂量为casirivimab 600mg和imdevimab 600mg IV。对于不能静脉给药的患者,皮下注射是一种合理的选择。
          • sotrovimab的给药剂量为sotrovimab 500静脉注射一次。
          • bamlaniimab /etesevimab的剂量为bamlaniimab 700 mg和etesevimab 1400 mg IV。
          • 因非COVID-19原因而住院的轻至中度COVID-19患者有进展为严重疾病的高风险,也可接受班拉尼单抗/埃特司维单抗、卡西里维单抗/英德维单抗或索托维单抗。
          • 在选择最合适的中和抗体疗法时,应考虑局部变异的易感性。不同单克隆抗体组合的局部有效性可能受局部变异的优势影响。
          • 关于bamlaniimab /etesevimab、casirivimab/imdevimab或sotrovimab在18岁以下高危患者中的疗效的数据有限。

建议20:在严重COVID-19住院患者中,IDSA指南小组建议反对bamlanimumab单一疗法。(强烈推荐,证据确定性适中)

图05. png

为什么要考虑中和抗体的治疗?

针对SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域的中和抗体已被评估为COVID-19的治疗药物。在动物模型中,有证据表明抗体治疗可以更快地减少感染动物上、下呼吸道的病毒载量,从而减少病毒诱导的病理[151,152]。此外,尚未在动物模型中检测到抗体介导的疾病增强[152],但这一潜在现象应在未来的研究中密切监测。

中和抗体的潜在优势包括能够将中和活性的数量标准化,并可能比疫苗诱导的免疫反应(通常需要几周时间)更快地提供保护。

抗体治疗已经并将继续在住院和门诊患者中进行评估。对于门诊患者来说,后勤方面的挑战是存在的,因为大多数门诊护理机构不具备静脉输液管理的基础设施。在诊所进行静脉注射时,也可能会担心传染的传播。然而,这些挑战正在一些门诊输液中心和可获得的皮下或肌肉内给药方案中得到解决。

证据摘要

我们的研究确定了5项rct中的6篇论文,报道了中和抗体(bamlaniimab、casirivimab/imdevimab的联合用药、bamlaniimab /etesevimab的联合用药或sotrovimab)治疗COVID-19患者的疗效[157-162](表19).由于各研究结果指标的临床异质性,合并不同中和抗体的meta分析不合适。

在一项因无效而早期停止的随机对照试验中,COVID-19住院患者被随机分为单次输注bamlanimumab (7000 mg)或安慰剂(ACTIV-3/TICO)治疗[158]。一项II/III期随机对照试验报告了被认为发展为严重疾病高风险的非住院患者(成人以及12岁及以上的儿童),这些患者在首次SARS-CoV-2检测呈阳性的三天内被随机分为单次输注bamlanimab 2800 mg/etesevimab 2800 mg或安慰剂[159]。一项II期随机对照试验报告了近期诊断为轻度或中度COVID-19的非住院患者,随机接受三种剂量(700 mg、2800 mg或7000 mg)之一的中和抗体bamlanivimab单次输注或安慰剂治疗[157]。

一项III期随机对照试验评估了在轻中度COVID-19非住院参与者中单次输注1200mg或2400 mg casirivimab/imdevimab[161]。在本试验的初始阶段,纳入了无严重疾病危险因素的参与者;然而,1040名参与者在随机化后被移除,没有进行分析,因为他们没有严重疾病的风险因素。在本调查的修正阶段,所有参与者都被认为是发生严重疾病的高风险人群。另一项III期随机对照试验也报告了患有轻至中度COVID-19且有发生严重疾病风险的非住院参与者[160]。本研究的参与者接受单次输注sotrovimab 500 mg。与之前的研究不同的是,这项研究排除了有免疫抑制情况的参与者。

好处

Bamlanivimab / etesevimab

在严重COVID-19高风险的门诊患者中,bamlanimumab /etesevimab显示绝对死亡率降低了1.9% (95% CI包括至少0.7%的死亡率降低),因为518名接受bamlanimumab /etesevimab治疗的患者到第29天没有死亡,而517名接受安慰剂治疗的患者中有10人死亡。但是,由于事件数量较少(10起,其中9起被认为是COVID-19的结果),由于不精确,证据的确定性较低。与无bamlanimab /etesevimab相比,bamlanimab /etesevimab在第29天与COVID-19相关的住院(定义为≥24小时的急性护理)的相对风险较低(RR: 0.30;95% ci: 0.16, 0.59;低CoE)。与未接受bamlanimab /etesevimab的流动患者相比,接受bamlanimab /etesevimab的患者在第7天持续高病毒载量的相对风险较低(RR: 0.34;95% ci: 0.25-0.46;低CoE)。

Casirivimab / imdevimab

专家小组担心,由于缺乏严重疾病的危险因素,随机化后排除1040人(2400毫克剂量组)是否会引入偏倚。因此,由于没有报告排除情况,该小组使用修订后的阶段(1200毫克剂量)完整数据集来告知影响估计。通过将2400-mg剂量添加到1200-mg剂量数据集或使用固定效应模型将两种效应估计正式汇总,进行了敏感性分析以测试该方法的稳健性;这些敏感性分析结果在研究结果中几乎没有相关差异。此外,修订后的低剂量(1200 mg)结果也证实了EUA最新推荐剂量似乎与之前批准的高剂量同样有效。

在至少有一种严重疾病风险因素的流动患者中,与未使用casirivimab/imdevimab 1200 mg的患者相比,使用casirivimab/imdevimab治疗的患者29天死亡率无差异(RR: 1.02;95% ci: 0.06, 16.20;低CoE)。然而,使用casirivimab/imdevimab 1200 mg治疗的患者住院的相对风险较低(RR: 0.27;Ci: 0.11, 0.65;温和的CoE)。

Sotrovimab

在有至少一种严重疾病风险因素的流动人员中,sotrovimab与没有sotrovimab相比显示出较低的死亡相对风险(RR: 0.33;95% CI: 0.01-8.19,低CoE)。证据的低确定性是由于不精确,因为接受sotrovimab组没有死亡事件,而安慰剂组有一例死亡。在门诊患者中,与未使用sotrovimab相比,使用sotrovimab与较低的住院相对风险相关(RR: 0.14;95% ci: 0.04-0.48;温和的CoE)。与未接受sotrovimab的患者相比,接受sotrovimab的患者向严重或危重疾病的进展较低(RR: 0.11;95% ci: 0.02, 0.45;温和的CoE)。

Bamlanivimab单一疗法

请注意: 2021年4月16日,FDA撤销了单克隆抗体bamlanivimab的EUA。[163]

在门诊患者中,与没有使用bamlanimab相比,bamlanimab显示了较低的住院(包括急诊)相对风险(RR: 0.26;95% ci: 0.09, 0.75;非常低的CoE)。证据的不确定性非常低,这是由于间接性,因为可能没有向足够多的有发展成严重疾病风险的人提供治疗,不足以代表一般人口,以及不精确,因为记录的事件很少。Bamlanivimab可在3天内增加病毒清除率(MD: -0.49;95% ci: -0.87, -0.11;低CoE);然而,从基线SARS-CoV-2病毒载量的变化来看,在11天内可能没有显著差异(MD: -0.22;0.95: -0.60, 0.15;低CoE)。

在COVID-19住院患者中,与安慰剂相比,bamlanimumab治疗未能显示或排除对死亡率的有益影响(HR: 2.00;95% ci: 0.67, 5.99;温和的CoE)。临床改善(定义为肺序数量表的下降)在接受bamlanimumab或安慰剂治疗的COVID-19住院患者之间可能没有显著差异(or: 0.85;0.56、1.29;温和的CoE)。

危害

Bamlanivimab / etesevimab

接受bamlanimab /etesevimab的患者发生了更严重的不良事件。然而,这可能与接受安慰剂的患者没有显著差异(RR: 1.40;95% ci: 0.45, 4.37;温和的CoE)。

Casirivimab / imdevimab

与安慰剂组相比,接受casirivimab/imdevimab组的严重不良事件发生率较低(RR: 0.34;95% ci: 0.24, 0.48;温和的CoE)。

Sotrovimab

与接受安慰剂的患者相比,接受sotrovimab的患者发生严重不良事件的可能性较低(RR: 0.27;95% ci: 0.12-0.63;温和的CoE)。

Bamlanivimab单一疗法

在接受bamlanimab单药治疗的门诊患者中,严重不良事件可能与接受安慰剂的患者没有显著差异(RR: 0.15;95% ci: 0.01, 3.78;低CoE)。接受bamlanimab的患者确实经历了更多的输液相关不良事件,包括瘙痒、潮红、皮疹和面部肿胀(RR: 1.62;95% ci: 0.34, 7.70;低CoE)。

同样,接受bamlanivimab治疗的COVID-19住院患者在第5天和28天的严重不良事件可能与接受安慰剂的患者没有显著差异(RR: 1.85;95% ci: 0.34, 9.97;中度CoE和RR: 0.93, 95% CI: 0.27, 3.14;中等CoE,分别)。同样,注射相关不良事件在接受bamlanimumab或安慰剂的COVID-19住院患者之间可能没有显著差异(or: 1.64, 95% CI: 0.79, 3.44;温和的CoE)。

其他的考虑

用于流动人员的中和抗体

专家小组一致认为,由于大多数事件数量较低(结果的脆弱性),使用bamlaniimab /etesevimab、casirivimab/imdevimab和sotrovimab对进展为严重疾病(至少一个风险因素)高风险的COVID-19流动患者进行治疗的证据的总体确定性是中等的。这一结果是由避免住院的数量驱动的,因为发生的死亡数量太少,无法显示出明确的趋势。中和抗体耐受性良好,严重不良事件与安慰剂相当或更低。该小组注意到,通过皮下注射提供casirivimab/imdevimab治疗的选择增加了可行性[156,164]。

对Casirivimab/imdevimab治疗COVID-19的剂量进行了评估,分别为1200 mg、2400 mg和8000 mg。在所有的治疗剂量中,病毒载量和临床结果之间存在平坦的剂量-反应关系。作为FDA紧急使用授权的一部分,强烈建议使用casirivimab/imdevimab作为静脉输注,然而,当静脉输注不可用且会导致治疗延迟时,批准将皮下输注作为替代途径。通过皮下途径接受卡西韦单抗/imdevimab治疗COVID-19的患者的临床结果尚未在现有试验中报道。一份预印稿[164]评估了早期卡西韦单抗/imdevimab 1200 mg与安慰剂在COVID-19无症状门诊患者中的疗效,并表明与安慰剂相比,接受卡西韦单抗/imdevimab的患者住院次数更少,分别为0/100和3/104 (RR: 0.15;95%置信区间:0.01—-2.84)。皮下注射casirivimab 600 mg/imdevimab 600 mg患者的药代动力学峰值水平比静脉注射后降低约75%[165]。

Bamlanivimab单一疗法

专家小组一致认为,由于对间接性和不精确性的担忧,使用bamlanimumab治疗COVID-19门诊患者的证据的总体确定性非常低。

专家小组一致认为,由于对报告的少量事件的脆弱性的担忧,bamlanimumab用于治疗COVID-19住院患者的证据的总体确定性是中等的。指南小组强烈建议不使用bamlanimumab治疗COVID-19住院患者。小组适度确定,任何相关的好处(死亡率降低或临床改善)都可以排除。

SARS-CoV-2变种和中和单克隆抗体

美国和其他国家都报告了新的SARS-CoV-2基因变体的出现和传播。在美国流行的B.1.1.7 (alpha)、B.1.351 (beta)、P.1 (gamma)、B.1.427/B.1.429 (epsilon)和B.1.617.2 (delta)变种被归类为值得关注的变种,因为它们可能具有潜在的临床和公共卫生影响。B.1.525 (eta)、B.1.526 (iota)、B.1.526.1、B.1.617、B.1.617.1 (kappa)、B.1.617.3和P.2 (zeta)变体被归类为感兴趣的变体[166]。在体外使用SARS-CoV-2或基于水泡性口炎病毒的假病毒进行的中和试验表明,其中一些变体对中和抗体的敏感性降低,无论是单独还是联合使用。临床研究数据有限。

Bamlanivimab单独使用和etesevimab联合使用对B.1.1.7变种(α)中表达del69-70 + N501Y的假病毒有活性。在B.1.351谱系(beta)中发现的表达刺钉蛋白的伪病毒或在该谱系中发现的K417N + E484K + N501Y替换基因对bamlaniimab和etesevimab的敏感性降低了>45倍,在P.1谱系(gamma)中发现的表达K417T + E484K + N501Y的伪病毒对bamlaniimab和etesevimab的敏感性降低了>511倍。表达来自B.1.427/B.1.429谱系(epsilon)的穗状蛋白的伪病毒,或在该谱系中发现的L452R替换,对bamlanivimab和etesevimab的敏感性分别降低了7.7倍或7.4倍[167]。在体外中和研究表明bamlanivimab失去了对delta变异的活性,但etesevimab保留了活性[168]。

Casirivimab和imdevimab单独和联合对在B.1.1.7谱系(alpha)中发现的表达所有刺刺蛋白取代的伪病毒和对在B.1.1.7 (alpha)和其他流行谱系中发现的只表达N501Y的伪病毒具有中和活性。Casirivimab和imdevimab联合在B.1.1351谱系(beta)中对表达所有尖刺蛋白取代或单个取代K417N、E484K或N501Y的伪病毒和在P.1谱系(gamma)中发现的K417T+E484K的伪病毒具有中和活性,尽管Casirivimab单独,而不是imdevimab,对表达K417N或E484K的伪病毒的活性降低,如上所述。E484K替换也可以在B.1.526 (iota)谱系中找到。Casirivimab和imdevimab,单独和联合,对B.1.427/B.1.429 (epsilon)中发现的L452R取代保留中和活性[165]。在在体外中和研究表明,casirivimab和imdevimab对delta变种仍然有效[168]。

伪型病毒样粒子中和试验表明sotrovimab对B.1.1.7、B.1.315、P.1、B.1.427/B.1.429、B1.526和B.1.617变种刺突蛋白保持活性。COMET ICE提供的核苷酸测序数据有限,无法评价变异对治疗反应的临床影响[169]。

我们的数据有限在体外单克隆抗体对表达刺突蛋白取代甚至伪病毒的中和活性在体外对SARS-CoV-2变种的中和活性与临床疗效相关。在评估中和抗体的临床试验中,正在研究变异的基因型和表型检测及其与患者重要预后的相关性。我们仍需要进一步的研究和监测数据,以了解SARS-CoV-2变体对COVID-19疗法临床疗效的影响。

本建议的结论和研究需求

指南小组建议在COVID-19轻中度流动患者中使用bamlaniimab /etesevimab、casirivimab/imdevimab或sotrovimab,因为预期收益可能超过任何潜在危害(表19).

指南小组建议,不建议对COVID-19住院患者使用bamlanimumab (表23).

指南小组认识到有必要继续研究和积累证据,特别是对患者重要结果(住院进展到需要通气,或死亡)、现有和新的中和抗体以及与关注的变量相关的结果(补充表s2).

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图06 b.png

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补充信息

研究特色:

森林的情节:

偏颇风险:

建议21-23:Janus激酶抑制剂(baricitinib和tofacitinib)

Bariticinib

本节最后一次审查和更新于2021年11月10日

最近的文献检索于2021年9月30日进行

建议21:在患有严重* COVID-19的住院成人中如果炎症标志物升高,IDSA小组建议服用巴瑞替尼而不是不服用。(有条件推荐,证据确定性适中)

备注:

        • 巴瑞替尼4毫克/天(或适当的肾脏剂量),持续14天或直到出院。
        • 在基线时,巴瑞替尼在高流量氧气/无创通气方面对严重COVID-19患者的疗效最大。
        • 有限的其他数据表明,即使在需要机械通气的患者中,死亡率也会降低。
        • 接受baricitinib治疗COVID-19的患者不应接受托珠单抗或其他IL-6抑制剂。

建议22:对于因禁忌证而不能接受皮质类固醇(这是标准治疗)的严重* COVID-19住院患者,IDSA指南小组建议使用巴瑞替尼联合瑞德西韦,而不是单独使用瑞德西韦。(有条件推荐,证据确定性低)

        • 备注:巴瑞替尼4毫克每日剂量,持续14天或直到出院。巴瑞替尼加瑞德西韦对机械通气患者的疗效尚不确定。

*严重疾病定义为SpO患者2≤94%的室内空气,包括患者需要补充氧气,通过高流量装置供氧,或无创通气。

为什么考虑使用巴瑞替尼治疗?

Baricitinib是一种选择性Janus激酶1和2(分别为JAK1和JAK2)抑制剂,目前fda批准用于治疗RA,目前正在多项用于治疗COVID-19的研究中进行研究。baricitinib在COVID-19管理中的拟议好处可能是双重的,因为它具有抗炎和潜在的抗病毒活性[170]。Janus激酶(JAK)介导细胞因子信号转导,促进炎症;因此,JAK抑制剂可能减少细胞因子介导的炎症。Baricitinib抑制宿主细胞内膜蛋白ap2相关蛋白激酶1 (AAK1),并结合细胞周期蛋白g相关激酶(GAK),两者都被认为在包括埃博拉、登革热、丙型肝炎和SARS-CoV-2在内的许多病毒的受体介导内吞作用中发挥作用[171-173]。在随机和非随机研究中,Baricitinib已经在COVID-19患者中进行了评估[174-178]。

根据RA的临床试验经验,baricitinib与不良反应风险增加有关,包括感染(特别是上呼吸道感染)、血栓形成、淋巴减少、贫血、脂质升高、肝酶升高和肌酸酐磷酸激酶升高[170]。在RA的临床试验中,与安慰剂相比,baricitinib与上呼吸道感染、单纯疱疹和带状疱疹感染的风险在数值上更高[179]。在服用baricitinib的患者中已经报道了单纯性疱疹、带状疱疹和肺结核等机会性感染[180,181]。许多这些副作用似乎与剂量有关,与服用2mg相比,服用4mg巴瑞替尼的患者发生率增加。加入适应性COVID-19治疗试验(ACTT-2)和cov -屏障的患者每天接受4 mg的baricitinib治疗,持续两周或直到出院,持续时间比治疗RA的患者短。

已发现COVID-19患者凝血参数异常,可能会增加血栓形成的风险[182]。在FDA批准Baricitinib用于RA的临床试验中,与安慰剂相比,服用Baricitinib与血栓发生率增加有关,特别是在每日4 mg的较高剂量时[170]。在RA试验的16周治疗期间,5名服用每日4mg baricitinib的患者发生静脉血栓栓塞(VTE),而每日2mg和安慰剂组的患者为零。两名巴瑞替尼4mg治疗的患者,两名巴瑞替尼2mg治疗的患者和一名安慰剂治疗的患者发生了动脉血栓形成。在ACTT-2中,联合组报告的VTE患者比例在数字上更高(21例[4.1%]vs. 16例[3.1%]),尽管总体上相似(绝对差异1%,95% CI -1.3至3.3)[183]。值得注意的是,如果试验中所有患者没有禁忌症,建议他们接受静脉血栓栓塞预防。我们没有这两个试验的长期数据,特别是关于安全性、上述副作用的发展和机会性感染的数据。

证据摘要

Baricitinib

我们的文献检索确定了一个RCT,比较了baricitinib(每日剂量4mg,持续14天)与安慰剂在严重COVID住院成人患者中的使用(NIAID OS: 4 -住院,不需要补充氧气;5 -住院,需要补充氧气;或6人住院,接受无创通气或高流量氧气装置)[178,184]。在冠状病毒屏障试验中,随机分组按疾病严重程度、年龄、地区和使用皮质类固醇进行分层。两组参与者都有>1个炎症标志物升高(CRP, d-二聚体,LDH[乳酸脱氢酶],铁蛋白),也接受标准治疗,包括79%的糖皮质激素和/或抗病毒药物(例如,18.9%的瑞德西韦)。

baricitinib治疗需要有创机械通气的COVID-19肺炎危重症(OS-7)患者的另一项研究发现,报告了死亡率、有创机械通气需要、住院天数和严重不良事件的结局[185]。

巴瑞替尼不含皮质类固醇,与瑞德西韦

我们的文献检索发现了一篇关于巴瑞替尼(4 mg每日剂量)联合瑞德西韦用于中重度COVID-19住院患者的随机对照试验([183]。该试验作为ACTT-2的第二阶段进行,受试者随机接受巴瑞替尼和瑞德西韦的联合治疗或单独接受瑞德西韦[183](表26).随机分组按疾病严重程度分层,按临床状态OS分类(4+5 vs 6+7[7例患者顺序评分为6(高流量氧气和无创通气)或7(机械通气或ECMO)。轻度至中度疾病定义为顺序分级4(住院,但不需要补充氧气)或5(需要补充氧气)的患者。该试验启动于糖皮质激素普遍用于严重的COVID-19之前。

好处

Baricitinib

使用巴瑞替尼治疗重症COVID-19住院患者比不使用巴瑞替尼治疗降低了60天死亡率(HR: 0.62;95% CI: 0.47 ~ 0.83;温和的CoE)。在接受baricitinib治疗的人群中,COVID-19疾病进展的几率呈降低趋势(OR: 0.85;95% ci: 0.67, 1.08;温和的CoE)。

危重症住院患者使用巴瑞替尼治疗比不使用巴瑞替尼治疗可降低60天死亡率(HR 0.56;95% CI: 0.33 ~ 0.97;低CoE)。然而,这项子研究的样本量只有101名参与者。

巴瑞替尼不含皮质类固醇,与瑞德西韦

在ACTT-2中,baricitinib和瑞德西韦联合使用显示了降低死亡率的趋势(4.7% vs. 7.1%;比率:0.65;95% ci 0.39, 1.09;温和的CoE)。在重度COVID-19肺炎组(序量表定义为6或7)中,接受巴瑞替尼和瑞德西韦的受试者在第28天更有可能经历临床恢复(序量表定义为值<4)(69.3% vs. 59.7%;比率1.29;95% ci 1.00, 1.66;温和的CoE)。基线时40例患者被错分,改变了原有的分层;然而,对原始分层数据的重新分析得出了类似的结果。 Patients in the baricitinib arm were less likely to require initiation of mechanical ventilation or ECMO through day 29 (10% vs. 15.2%; RR: 0.66; 95% CI 0.46, 0.93; low CoE). In summary, it appeared that patients requiring supplemental oxygen or non-invasive ventilation at baseline benefitted most from baricitinib; the benefit was less clear in patients already on mechanical ventilation.

危害

接受baricitinib治疗的重症或危重型COVID-19住院患者发生严重不良事件的风险并不高于未接受baricitinib治疗的患者(RR: 0.82;95% ci: 0.65, 1.03;中等CoE和RR 0.70;95% CI: 0.50至0.97,分别为中等CoE)。

在ACTT-2中,接受baricitinib和remdesivir治疗的患者在第28天发生任何严重不良事件的风险较低(16% vs. 21%;RR 0.76;95% ci 0.59, 0.99;中度CoE)是否被认为与研究药物相关。在本试验中,巴瑞替尼加瑞德西韦组的总新感染率低于单独瑞德西韦组(30例[5.9%]比57例[11.2%])[183]。然而,与未服用糖皮质激素的患者相比,同时服用糖皮质激素的患者发生严重或非严重感染的发生率更高:分别为25.1%和5.5%。研究中未明确巴瑞替尼联合组与对照组患者的比例。

其他的考虑

Baricitinib

由于对不精确的担忧,专家组一致认为证据的总体确定性适中,因为一些结果涉及脆弱性。指南小组根据试验中报告的剂量和持续时间(每天4毫克至14天)认识到资源影响。来自一项针对COVID-19重症住院患者的小型研究的其他数据表明,疗效一致;然而,基于小样本的不精确性让他感到担忧。基于此,专家小组将建议中的人群扩大到炎症标志物升高的严重COVID-19住院成人,包括使用机械通气的患者。

Baricitinib不含皮质类固醇

专家小组一致认为,由于使用事后分析的数据和不精确导致的偏倚风险的担忧,证据的总体确定性较低,这承认有限的事件和对可能受益最多的群体(那些需要补充氧气或无创通气的人)脆弱性的担忧。指南小组指出,建议将巴瑞替尼加瑞德西韦作为无法接受皮质类固醇的患者的一种选择的重要性。

本建议的结论和研究需求

指南小组建议在重症COVID-19住院患者的护理标准之外使用baricitinib。指南小组建议使用糖皮质激素但因禁忌症不能使用的患者使用巴瑞替尼和瑞德西韦。巴瑞替尼加瑞德西韦应该保留给不能服用皮质类固醇的患者,因为地塞米松已被证明可以降低需要补充氧气或机械通气的COVID-19住院患者的死亡率,因此,专家小组建议对这一组患者使用地塞米松。目前还不确定巴瑞替尼加瑞德西韦是否与地塞米松具有相同的疗效。截至本文撰写之时,尚无baricitinib + tocilizumab联合或baricitinib与tocilizumab比较的直接临床试验。接受JAK抑制剂的患者不应接受托珠单抗或其他免疫调节剂,因为没有充分的证据证明其联合使用。

表24. png

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补充信息

研究特色:

偏颇风险:


Tofacitinib

本节最后一次审查和更新于2021年8月21日

最近的文献检索于2021年7月31日进行

建议23:在未接受无创或有创机械通气治疗的严重* COVID-19住院成人患者中,IDSA专家组建议使用托法替尼,而不是不使用托法替尼。(有条件推荐,证据确定性低)

        • 备注:
          • 托法替尼似乎证明,在补充氧或高流量氧方面,对COVID-19重症患者最有益处。
          • 用托法替尼治疗的患者至少应该使用预防剂量的抗凝剂。
          • 接受托法替尼治疗的患者不应接受托珠单抗或其他IL-6抑制剂治疗COVID-19。
          • STOP-COVID试验不包括免疫功能低下的患者。

*严重疾病定义为SpO患者2≤94%的室内空气,包括患者需要补充氧气或通过高流量装置供氧。

为什么考虑使用托法替尼治疗?

Tofacitinib是一种JAK抑制剂,它优先抑制JAK-1和JAK-3,尽管它对所有其他JAK亚型都有效。它被fda批准用于中重度风湿性关节炎、活动性银屑病关节炎和中重度溃疡性结肠炎。与baricitinib一样,JAK抑制可能导致下游细胞因子产生的抑制,从而调节炎症级联,从而导致严重COVID-19患者的全身炎症。见baricitinib部分(上图)关于治疗的其他基本原理。

证据摘要

我们的文献检索发现了一个对照试验,比较了tofacitinib每12小时10 mg持续14天或安慰剂的使用[186]。包括实验室确诊的SARS-CoV-2感染,影像学显示有COVID-19肺炎证据,住院时间小于72小时的患者。本研究中的患者在基线时不能接受无创通气、机械通气或ECMO。此外,有血栓形成史或当前血栓形成史、个人或一级家族凝血障碍史、免疫抑制、任何活跃性癌症或某些细胞减少的患者被排除在本试验之外。接受其他强免疫抑制剂或其他生物制剂的患者被排除在外,但允许使用糖皮质激素治疗COVID-19。第28天死亡或呼吸衰竭(定义为进展到NIAID顺序分级6、7或8)是主要结局。

好处

与未使用托法替尼的患者相比,使用托法替尼治疗COVID-19肺炎住院患者的死亡或呼吸衰竭综合结局风险较低(RR: 0.63;95% ci: 0.41, 0.97;低CoE)。然而,研究结果未能显示或排除对死亡率本身的有益或有害影响(RR: 0.49;95% ci: 0.15, 1.63;低CoE)或在第28天进展为机械通气或ECMO (RR: 0.25;95% ci: 0.03, 2.20;低CoE)。

危害

接受托法替尼的患者不良事件更为严重;然而,这可能与接受安慰剂的患者没有显著差异(RR: 1.18;95%ci: 0.64, 2.15;低CoE)。将托法替尼用于其他适应症显示血栓事件增加,这促使FDA发出了黑框警告[187,188]。由于COVID-19感染本身会增加静脉血栓栓塞事件的风险;值得注意的是,所研究的患者在使用托法替尼治疗期间要么是预防性抗凝,要么是全剂量抗凝。

托法替尼带有四个黑盒子警告,上面标明了它的适应症,包括1)严重感染的警告,包括结核病、侵袭性真菌感染、细菌、病毒和其他机会性病原体;2)死亡率;3)血栓形成;4)淋巴瘤和其他恶性肿瘤,包括ebv介导的移植后淋巴增殖性疾病的发病率增加[187-190]。

其他的考虑

专家小组一致认为,由于对不精确的担忧,证据的总体确定性较低,这承认事件数量有限,而且对可能受益最多的群体(需要补充氧气或通过高流量设备供氧的人)的结果脆弱的担忧。

本建议的结论和研究需求

指南小组建议在重症COVID-19住院患者的护理标准之外使用托法替尼。由于使用托法替尼治疗静脉血栓栓塞的风险增加,患者在住院期间至少应接受预防剂量的抗凝剂。接受JAK抑制剂的患者不应接受托珠单抗或其他免疫调节剂,因为没有充分的证据证明其联合使用。

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补充信息

研究特色:

偏颇风险:

建议24-25:伊维菌素

本节最后一次审查和更新于2021年10月8日

最近的文献检索于2021年7月31日进行

建议24:对于COVID-19住院患者,IDSA专家组建议在临床试验之外使用伊维菌素。(有条件推荐,证据确定性很低)

建议25:在患有COVID-19的门诊患者中,IDSA专家小组建议在临床试验之外禁用伊维菌素。(有条件推荐,证据确定性很低)

为什么考虑使用伊维菌素进行治疗?

伊维菌素是一种抗寄生虫药,fda批准用于治疗盘尾丝虫病和圆线虫病,并在适应症外用于许多寄生虫感染的治疗。虽然它有在体外对包括SARS-CoV-2在内的一些病毒的活性,但尚未证实其治疗效用。在体外对SARS-CoV-2的活性[191]需要的浓度远远高于在人类血浆和肺组织中达到的浓度在体外集成电路50[192]。伊维菌素已被证明具有抗炎作用在体外而且在活的有机体内因此,研究假设其在治疗COVID-19的抗病毒作用之外还有一种机制[193,194]。

由于伊维菌素的耐受性通常良好,因此在针对COVID-19的无对照研究中对其进行了经验性评估,包括单独使用和与其他超说明书药物联合使用。

证据摘要

我们的研究确定了15项关于年龄在8 - 86岁之间的COVID-19患者的研究,这些研究报告了死亡率、症状缓解、病毒清除和不良事件的结果,并为住院和门诊治疗的证据审查提供了依据[195-212]。合格的研究将伊维菌素治疗与安慰剂或标准治疗进行了比较。将伊维菌素与非安慰剂、主动比较(即临床医生认为可能治疗COVID-19感染的另一种药物)或未提供对照组的研究未包括在这些分析中。有几项研究不符合纳入本综述的资格。四项试验比较了伊维菌素和羟氯喹(与有证据证明有害的治疗比较)[213-215];两项试验检验了伊维菌素作为预防治疗的作用[216,217];有3个试验没有在同行评审、出版或预印本的手稿中提供研究数据[215,21,219]。

为住院患者提供建议的研究包括10项rct[195-197, 199, 200, 205-209]和2项非随机研究[198,201]。8项rct[197, 199, 202-204, 210-212]告知了对门诊人员的建议。他们每个人都比较了伊维菌素有效治疗组和非有效治疗组(例如,使用或不使用安慰剂的标准治疗组)。

关于用伊维菌素治疗住院和门诊病人的建议的证据报告了使用剂量范围(100微克/公斤/天至400微克/公斤/天)和持续时间(1天至7天)。在报告住院患者的研究中,观察到显著的异质性,一项研究(补充图s9c)[195]。Ahmed 2021使用伊维菌素治疗患者五天,而不是其他研究使用的一天。这可能解释了研究之间的异质性;然而,除Ahmed 2021外,总结估计仍未证明病毒清除率有任何显著降低(补充图s9d).住院或门诊患者报告的其他结果未观察到异质性。

在随机对照试验中,有两项试验的偏倚风险很高,因为未成功随机分为治疗组和对照组。Hashim等人(2020)[199]在奇数和偶数天将参与者分配到各自的治疗组,并将所有危重患者分配到伊维菌素组,从而对参与者进行了不充分的随机化。Podder等人(2020)[200]根据奇数或偶数注册号分配参与者。此外,在许多随机对照试验中,由于研究人员缺乏盲法,可能导致对治疗效果的高估或低估,特别是对主观结果(如症状缓解、不良事件)的低估。

好处

住院病人

随机对照试验的证据未能显示COVID-19患者的死亡率降低或增加(RR: 0.66;95% ci: 0.31, 1.42;低CoE)。此外,来自非随机研究的证据不能排除使用伊维菌素治疗COVID-19患者的死亡率没有显著降低(RR: 0.60;95% CI: 0.37, 0.97,非常低的CoE)。接受伊维菌素治疗而不是不接受伊维菌素治疗的患者在第7天未能证明对症状缓解或病毒清除有有益或有害的影响(RR: 1.07;95% ci: 0.69, 1.65;非常低的CoE和RR: 1.25;95% ci: 0.72, 2.15;分别非常低的CoE)。

门诊病人

证据非常不确定,但伊维菌素可能缩短COVID-19门诊患者的康复时间(平均差异:减少3.46天;95% CI:减少5.40至1.52天;非常低的CoE)。然而,伊维菌素治疗未能证明对死亡率、避免向严重疾病发展或第7天的病毒清除有有益或有害的影响(RR: 0.48;95% ci: 0.13, 1.76;极低的CoE, RR: 0.64;95% ci: 0.26, 1.54;非常低的CoE, RR: 1.13;95% ci: 0.79, 1.62;分别非常低的CoE)。

危害

在通常用于治疗寄生虫感染的剂量中,伊维菌素具有良好的耐受性。我们无法排除使用伊维菌素而非不使用伊维菌素治疗的COVID-19住院患者和非住院患者发生不良事件的潜在可能性(RR: 0.80;95% ci: 0.39, 1.64;低CoE和RR: 0.99;95% ci: 0.14, 6.96;分别为低CoE)。

其他的考虑

该小组确定,伊维菌素用于住院和非住院患者治疗的证据的确定性非常低,原因是存在偏倚风险(即研究局限性)和不精确。此外,由于现有的证据大多是规模较小的阳性试验,因此也存在发表偏倚的问题。指南专家组在针对住院或门诊的COVID-19患者的临床试验背景之外,有条件地建议不使用伊维菌素治疗COVID-19。

本建议的结论和研究需求

指南小组建议不使用伊维菌素治疗COVID-19住院患者,除非是在临床试验的背景下。指南小组建议,除非在临床试验的背景下,不要使用伊维菌素治疗COVID-19门诊患者。需要设计良好、动力充足和执行良好的临床试验来为使用伊维菌素治疗COVID-19的决定提供信息(补充表s2).

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补充信息

研究特色:

森林的情节:

偏颇风险:

建议26:氟伏沙明

本节最后一次审查和更新是在2021年8月11日

最近的文献检索于2021年10月31日进行

建议26:在COVID-19的门诊患者中,IDSA指南小组建议仅在临床试验背景下使用氟伏沙明。(知识差距)

为什么考虑使用氟伏沙明治疗?

氟伏沙明是一种选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI),目前fda批准用于强迫症的治疗。SSRIs已被证明对Sigma-1受体有亲和力,Sigma-1受体已被证明可以调节感染性休克动物模型中的细胞因子水平[220]。此外,作用于Sigma-1受体的药物已被证实在体外抗SARS-CoV-2的活性[221]。在SSRIs中,氟伏沙明已被证明对这些受体具有高度亲和力,使其成为一种潜在的用于COVID-19管理的药物选择[222]。氟伏沙明等SSRIs可在血栓形成过程中减少血小板对血清素的吸收,导致中性粒细胞招募和血小板聚集减少,这可能有助于COVID-19的早期阶段[223,224]。

证据摘要

我们的研究确定了两项关于SARS-CoV-2感染的门诊患者的随机对照试验[225,226]。在这些研究中,患者被随机分为氟伏沙明组或安慰剂/常规护理组。两项试验都包括在7天内检测出SARS-CoV-2感染阳性的有症状的门诊患者。Reis纳入了严重感染的高风险患者,并采用了住院或急诊就诊时间超过6小时的综合主要结果[226]。两项试验报告的其他结果包括死亡率、住院、持续6小时的急诊室就诊、进展到氧饱和度<92%、病毒清除和严重不良事件。

好处

门诊病人

在有症状的COVID-19流动患者中,与未使用氟伏沙明相比,氟伏沙明未能证明或排除对28天死亡率的有益影响(RR: 0.69;95% ci: 0.38, 1.27;低CoE)。氟伏沙明显示住院、持续6小时的急诊室就诊或氧饱和度<92%的综合结局降低(RR: 0.64;0.50、0.84;低CoE)。仅在评估住院治疗效果时,与未接受氟伏沙明治疗的患者相比,氟伏沙明治疗的患者住院治疗次数有减少的趋势(RR: 0.75;95% ci: 0.57, 0.99;低CoE)。在第7天,氟伏沙明治疗未能显示出病毒清除的益处(RR: 0.74; 0.52, 1.05; very low CoE).

危害

接受氟伏沙明的患者发生严重不良事件的风险并不高于未接受氟伏沙明的患者(RR: 0.81;95% ci: 0.59, 1.12;低CoE)。

其他的考虑

鉴于死亡率数据的稀疏性,并且由于95%置信区间的上限未能排除可能的危害风险,专家小组一致认为证据的总体确定性较低。专家小组还对围绕住院和急诊室就诊6小时的结果的概泛性/间接性>表示担忧,因为一项研究[226]对在急诊环境(流动医院)长时间住院的患者进行了部分研究,以告知主要终点,尚不清楚资源限制(可能的应急设置)是否可能影响事件总数(即急诊住院和住院率)。

本建议的结论和研究需求

指南小组建议氟伏沙明只在临床试验的背景下使用,以更好地描述氟伏沙明对疾病进展的影响,如需要住院、ICU护理和最终死亡率。

表30. png

补充信息

研究特色:

森林的情节:

偏颇风险:

建议27:Nirmatrelvir/ritonavir

本节最后一次审查和更新于2021年12月29日

最近的文献检索于2021年12月28日进行

资源

建议27 ():对于轻中度COVID-19的流动患者,其发展为严重疾病的风险很高,IDSA指南小组建议在症状出现5天内开始使用nirmatrelvir/ritonavir,而不是不使用nirmatrelvir/ritonavir。(有条件推荐,证据确定性低)

备注:

        • 患者的药物需要筛选严重的药物相互作用(即药物调节)。服用利托那韦或含可比司他的HIV或HCV治疗方案的患者应按指示继续治疗。
        • 根据肾功能给药:
          • 估计肾小球滤过率(eGFR) > 60 ml/min: 300 mg nirmatrelvir/100 ritonavir每12小时,持续5天
          • eGFR≤60及≥30 mL/min: nirmatrelvir 150mg / ritonavir 100mg / 12h,持续5天
          • eGFR <30 mL/min:不推荐
        • 因COVID-19以外的原因而住院的轻至中度COVID-19患者有进展为严重疾病的高风险,也可接受nirmatrelvir/ritonavir
        • 可供选择的治疗和管理门诊患者包括nirmatrelvir/ritonavir,用瑞德西韦、molnupiravir和中和单克隆抗体治疗3天。患者特异性因素(如症状持续时间、肾功能、药物相互作用)以及产品可获得性应推动药物选择的决策。在此设置中不存在联合处理的数据。

图07. png

为什么考虑将nirmatrelvir/ritonavir用于治疗?

Nirmatrelvir是SARS-CoV-2主蛋白酶(Mpro)抑制剂;这种酶的抑制阻断了病毒的复制。Nirmatrelvir是细胞色素P450 3A4同工酶系统的底物,与HIV-1蛋白酶抑制剂利托那韦(一种细胞色素P450 3A4的有效抑制剂)共同包装。共给药可使nirmatrelvir的浓度更高,半衰期更长,每12小时给药一次。美国食品和药物管理局(FDA)于2021年12月22日批准nirmatrelvir/ritonavir紧急使用授权(EUA),用于治疗轻中度COVID-19的成人和儿童患者,这些患者有可能发展为严重的COVID-19,包括住院或死亡[227]。

证据摘要

我们的研究发现了一份关于轻至中度COVID-19在进展为严重疾病的高风险患者中的治疗的随机对照试验报告[227]。数据尚未发表,但准备该建议的数据是从FDA EUA文件中提取的。

好处

Nirmatrelvir /例如

与未接受nirmatrelvir/ritonavir的患者相比,接受nirmatrelvir/ritonavir的患者在第28天的全因死亡率可能较低(RR: 0.04;95% ci: 0.00, 0.69;证据的低确定性[CoE])。接受nirmatrelvir/ritonavir治疗的患者与未接受nirmatrelvir/ritonavir治疗的患者相比,与covid -19相关的住院人数可能更少(RR: 0.15;95% ci: 0.07, 0.31;低CoE)。与未接受nirmatrelvir/ritonavir的患者相比,接受nirmatrelvir/ritonavir的患者covid -19相关住院或死亡率的复合终点较低(RR: 0.12;95% ci: 0.06, 0.25;低CoE)。

危害

Nirmatrelvir /例如

FDA EUA中没有报道严重的治疗紧急不良事件。

如果与利托那韦共处方作为药代动力学促进剂,有可能发生显著的药物相互作用。在可以通过nirmatrelvir和/或ritonavir提高或降低其水平的药物和可以加速nirmatrelvir和/或ritonavir成分的代谢从而导致病毒学反应丧失和可能的耐药的药物之间存在禁忌症。这些药物相互作用可导致治疗失败或严重的不良事件,这些不良事件可能因更多的伴随药物暴露(即更高水平)而导致严重的、危及生命的或致命的事件。看到图8和9

图08. png

图09. png

其他的考虑

Nirmatrelvir /例如

专家小组一致认为,门诊患者治疗证据的总体确定性较低;由于EUA中研究细节的可用性有限,人们担心无法排除潜在的偏倚风险,而且由于报道的事件数量较少,也存在不精确性。EUA没有报告该试验的安全性数据(例如,不良事件或严重不良事件)。专家小组一致认为,对COVID-19严重疾病高风险患者的益处可能超过任何潜在危害;但是,必须考虑到药物相互作用的已知问题。

证据证实,在病毒载量较高的疾病早期使用nirmatrelvir/ritonavir可获得最大的效益。对COVID-19流动患者在病程早期进行快速诊断和治疗至关重要。

本建议的结论和研究需求

Nirmatrelvir /例如

指南专家组建议,在出现症状5天内,对轻中度COVID-19患者进展为严重疾病的风险高的流动患者使用nirmatrelvir/ritonavir。关于这种药物的潜在副作用还需要更多的数据。

表31. png

补充信息

研究特色:

偏颇风险:

建议28:Molnupiravir

本节最后一次审查和更新是在2021年12月28日

最近的文献检索于2021年12月28日进行

建议28日():在轻至中度COVID-19的门诊患者(≥18岁)中,进展为严重的对于没有其他治疗方案的患者*,IDSA指南小组建议在出现症状的5天内开始使用molnupiravir,而不是不使用molnupiravir。(有条件推荐,证据确定性低)

讲话

        • 那些对假定的突变、不良事件或生殖问题重视较高,而对不确定的益处重视较低的患者,会合理地拒绝使用molnupiravir。
        • 莫努匹拉韦800毫克,服用5天。
        • 因COVID-19以外的原因而住院的轻至中度COVID-19患者有发展为严重疾病的高风险,也可接受莫尔匹拉韦。
        • 根据FDA EUA, Molnupiravir未被批准用于18岁以下的患者,因为它可能会影响骨和软骨生长。
        • 根据FDA EUA不建议在怀孕期间使用Molnupiravir。
        • 根据FDA EUA, Molnupiravir未被授权用于COVID-19的暴露前或暴露后预防,或用于因COVID-19住院的患者开始治疗,因为在因COVID-19住院后开始治疗的个体中未观察到治疗的益处。

*其他治疗和管理门诊患者的选择包括nirmatrelvir/ritonavir、瑞德西韦3天治疗和中和单克隆抗体。患者特异性因素(如症状持续时间、肾功能、药物相互作用)以及产品可获得性应推动药物选择的决策。在此设置中不存在联合处理的数据。

图10. png

为什么考虑将莫努比拉韦用于治疗?

Molnupiravir是一种口服抗病毒药物,它的目标是负责SARS COV-2复制的遗传机制。Molnupiravir是一种口服前药,可转化为β- d - n4 -羟基胞苷(NHC),作为RNA依赖的RNA聚合酶的底物。在它被纳入病毒RNA后,发生了一系列突变,导致病毒不太适合持续的病毒复制。一项1期随机对照试验评估了molnupiravir在无COVID-19的健康成人中的安全性和耐受性[229]。该研究报告称,molnupiravir耐受性良好,与服用安慰剂的患者相比,服用molnupiravir组的患者没有出现严重不良事件的报告增加。FDA于2021年12月23日授予molnupiravir EUA,用于治疗进展为严重COVID-19(包括住院或死亡)高风险的成人(≥18岁)轻中度COVID-19。

证据摘要

两项随机对照试验报告了使用800 mg molnupiravir或安慰剂治疗未接种COVID-19疫苗的患者5天的情况[230,231]。在一项III期试验(MOVe-OUT试验)中,报告了死亡、住院和严重不良事件的结局,轻至中度COVID-19患者在症状出现后5天内接受了莫尔匹拉韦或安慰剂。在IIa期临床试验中,症状持续时间<7天的患者接受了molnupiravir或安慰剂,报告了死亡和严重不良事件的结局。

好处

与安慰剂相比,接受莫尔匹拉韦的患者与covid -19相关的死亡率可能更低(RR: 0.11;95% ci: 0.01, 0.86;低CoE)。同样,与covid -19相关的住院和全因住院或死亡的综合情况可能倾向于减少接受莫努比拉韦的患者,而不是不接受莫努比拉韦的患者(RR: 0.68;95% ci: 0.48, 1.00;低CoE和HR: 0.69;95% ci: 0.48, 1.01;分别为低CoE)。

危害

与接受安慰剂的患者相比,接受molnupiravir治疗的患者可能不会发生更严重的不良事件(RR: 0.43;95% ci: 0.17, 1.11;低CoE)。

根据动物生殖研究的结果,给孕妇使用molnupiravir可能会对胎儿造成伤害[232]。关于molnupiravir的其他担忧包括免疫系统受损、无法清除病毒的人可能发生病毒突变。应建议有生育潜力的女性在治疗期间和最后一剂后4天内使用可靠的避孕方法。有生育潜力的男性如果与有生育潜力的女性有性行为,应建议在治疗期间以及在最后一剂molnupiravir使用至少三个月后使用可靠的避孕方法。考虑到骨骼生长,也不建议18岁以下的儿童服用。

Molnupiravir不需要肾脏或肝脏剂量调整。

其他的考虑

该小组一致认为,考虑到不精确的问题,由于报道的事件很少,影响相对较小,对于门诊患者的治疗证据的总体确定性较低。

使用molnupiravir对免疫缺陷人群的病毒突变和育龄人群的安全性提出了额外的考虑和潜在的担忧,因此需要更多的数据来量化这些影响。专家小组认识到,存在替代治疗方案,可能在已知安全性较小的情况下获得更大的效益。FDA要求制造商对药物对精子发生的影响进行额外的动物研究,并建立怀孕登记,如果在怀孕期间无意中使用了该药物。

证据证实,在病毒载量较高的疾病早期使用molnupiravir可获得最大的效益。对COVID-19流动患者在病程早期进行快速诊断和治疗至关重要。

结论

指南小组建议,对于出现症状5天内且无其他治疗选择的轻至中度COVID-19患者,其发展为严重疾病的风险很高,且无其他治疗选择的流动患者,应使用molnupiravir。关于这种药物的潜在副作用还需要更多的数据。支持这一建议的证据将随着移出研究和其他试验的最新出版信息的发布而重新评估。

表32. png

补充信息

研究特色:

森林的情节:

偏颇风险:

正在接受评估的治疗的叙述摘要

除了上述临床问题外,专家组还确定了几种目前正在进行评估的治疗方法,需要更多的数据来对建议进行评级。以下是这些治疗的叙述摘要。

艾滋病抗病毒药物

最后审查日期为2020年4月11日;自2020年4月11日以来没有更新

在体外达鲁那韦对SARS-CoV-2的抗病毒活性在临床相关浓度下无活性。目前列出了三个随机、开放标签临床试验,评估达鲁那韦/可比司他作为COVID-19的潜在治疗选择。darunavir/cobicistat的制造商Janssen报道称,其中一项试验[233]的结论是,与单独的常规治疗相比,darunavir/cobicistat加常规治疗在随机化后第7天无法有效清除病毒。该试验的临床结果,包括随机分组后14天的危重发生率和死亡率,迄今未见报道。

洛匹那韦-利托那韦联合干扰素-或其他抗病毒药物

最后审核和更新于2020年4月9日

洛匹那韦-利托那韦是一种蛋白酶抑制剂的组合,用于治疗艾滋病毒感染。洛匹那韦-利托那韦已经被证明有在体外对乙型冠状病毒如SARS-CoV和MERS-CoV的抗病毒活性[62,64,65,234]。由于洛匹那韦-利托那韦不是专门用于治疗冠状病毒的,当在症状出现后的中位数13天开始治疗时,单独洛匹那韦-利托那韦在降低病毒载量方面可能与安慰剂没有区别[65]。在一项开放标签治疗试验中,与历史对照相比,洛匹那韦-利托那韦联合利巴韦林降低了住院SARS患者的死亡率和对重症监护支持的需求[65]。许多干扰素,特别是干扰素β已被证明对SARS-CoV和MERS-CoV具有适度的体外抗病毒活性[62,234]。在一个普通绒猴的非人灵长类动物模型中,洛匹那韦-利托那韦或干扰素-1b已被证明可以减少MERS-CoV的病毒载量并改善肺部病理[64]。

对127例入院的COVID-19成年患者进行了洛匹那韦-利托那韦、利巴韦林和干扰素-1b三联治疗14天的随机对照试验(RCT),并与单药洛匹那韦-利托那韦进行比较[68]。招募至少有一个NEWS2,症状持续时间为14天或更短的患者,按2:1的比例随机分配到三组联合组或对照组。三联治疗耐受性好,抑制鼻咽标本病毒载量的中位时间明显缩短,症状缓解时间明显缩短,住院时间也明显缩短。由于从出现症状到开始研究治疗的中位数天数为5天,因此对照组中只有1例患者接受了呼吸机支持,且在研究期间无患者死亡。在危重患者中推广三联疗法的有效性是不可能的。

洛匹那韦-利托那韦在两项回顾性队列研究中进一步进行了研究,研究对象是HCQ[235]和阿比多尔[236],阿比多尔是一种在俄罗斯和中国已获批数十年用于流感的吲哚衍生物,用于比较。在韩国65例轻中度COVID-19患者中,洛皮那韦-利托那韦与HCQ相比,病毒清除速度更快(中位数21天vs. 28天),但临床改善的时间没有差异[235]。入院后第14天,洛匹那韦-利托那韦的病毒清除率低于阿比多。但患者数量较少(n=50),所有患者均雾化吸入重组人干扰素-α2b注射液。阿比多单药治疗的疗效尚不确定[236]。

在伊朗的一项开放标签随机临床试验中,皮下注射干扰素β-1a用于治疗42例严重的COVID-19成年患者。虽然干扰素治疗组的临床反应时间没有明显改善,但与对照组相比,干扰素治疗组28天总死亡率降低(19% vs. 43.6%, p= 0.015)[237]。

COVID-19恢复期血浆用于预防

最后审核和更新于2020年4月9日

前一节讨论了用于治疗COVID-19住院患者的恢复期血浆的研究。目前正在研究使用恢复期血浆作为SARS-CoV-2高危暴露人群的预防措施,目前至少有五项临床试验正在进行中clinicaltrials.gov截至2020年8月6日,其中包括接触过SARS-CoV-2但没有疾病的个人可获得恢复期血浆的武器[238-242]。最近回顾了与监管关注、安全性、工作流程和试验设计相关的问题[243]。与恢复期血浆中存在的多克隆抗体不同,针对呼吸道病毒的单克隆抗体也被用于某些人群,以保护特定高危人群免受疾病的影响[244,245],动物模型已表明其在预防SARS冠状病毒感染方面的效用[246]。有多个试验列在clinicaltrials.gov不同的SARS-CoV-2单克隆抗体用于治疗或预防,其他潜在的单克隆抗体处于开发的早期阶段。目前尚无关于安全性或有效性的数据报道。

利巴韦林

最后审查日期为2020年4月11日;自2020年4月11日以来没有更新

只有在体外关于利巴韦林对SARS-CoV-2的活性的现有数据。欧共体50(最大有效浓度的一半)明显高于氯喹和瑞德西韦,因此它的效力似乎较弱在体外与这些药剂[16]比较。目前对SARS-CoV-1和MERS-CoV感染的临床研究有限。在一项关于利巴韦林治疗SARS-CoV-1患者的系统综述中,有26项研究被归类为不确定研究,其中4项研究显示可能有危害[247]。在一项针对中东呼吸综合征冠状病毒感染患者的回顾性观察研究中,与无抗病毒治疗相比,联合使用利巴韦林和干扰素与改善90天死亡率或更快地清除中东呼吸综合征冠状病毒RNA无关[248]。

奥司他韦

最后审查日期为2020年4月11日;自2020年4月11日以来没有更新

奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂,用于预防和治疗流感。鉴于它对一种冠状病毒上没有的酶的特异性,目前尚不清楚它对COVID-19的作用机制是什么。然而,在武汉,这已被用于抗病毒联合治疗[249],并继续作为联合方案的一部分作为治疗选项进行探索。武汉正在进行两项评估组合方案的试验[250,251],泰国正在进行一项提出不同组合方案的试验[252]。没有一项试验或病例报告将奥司他韦作为单一疗法进行研究。

静脉注射免疫球蛋白

最后审核和更新于2020年4月9日

静脉免疫球蛋白(IVIg)已被用作佐剂治疗各种病原体,或作为汇集产品,或以更病原体聚焦(高免疫)的浓缩形式。由于来自某批IVIg的社区中有越来越多的人从SARS-CoV-2中康复,汇集的产品中出现保护性抗体的可能性也随之增加。然而,目前IVIg用于治疗SARS-CoV-2的潜在效用尚不清楚。据报道,在少数COVID-19患者中使用了IVIg[253],但还需要研究来确定IVIg是否可能在治疗SARS-CoV-2中发挥作用。

一项开放标签试验随机选取了COVID-19患者(SpO2≥4升O≤96%2使用鼻导管但不使用机械通气)或进行3天的IVIg (n=16)或不IVIg (n=17)[254]。在研究期间(30天或出院),IVIg组的2名患者和标准护理组的7名患者需要机械通气,IVIg组的1名患者和标准护理组的3名患者死亡。IVIg组未报告不良事件。瑞德西韦、恢复期血浆和皮质类固醇联合治疗在基线时各组平衡;然而,在治疗组的每一个IVIg剂量中都提供甲基强的松龙,并且在治疗期间提供的联合干预是不平衡的。一个回顾性队列报告了58例接受IVIg的患者;然而,该研究没有确定护理组的标准,并提供了多种联合治疗[255]。两个病例系列报道了8例重症COVID-19患者[253,256],他们连续5天接受IVIg。所有病人都已出院。

COVID-19患者是否应该停用非甾体抗炎药?

最后审核和更新于2020年4月9日

在COVID-19大流行的头几个月里,非甾体抗炎药(NSAIDs)在管理SARS-CoV-2中的作用引发了广泛争论。欧洲卫生官员警告说,服用非甾体抗炎药可能增加感染风险或疾病严重程度,这促使了讨论。这些担忧是基于4名患者的早期未证实报告,并得到了对非甾体抗炎药在SARS-CoV-2发病机制中作用的理论机制担忧的支持。包括SARS-CoV-2在内的人类冠状病毒利用ACE2与人类靶标结合并进入靶细胞[257]。有理论认为,由于在人类靶细胞中ACE2的上调,非甾体抗炎药可能导致感染风险增加或在服用非甾体抗炎药的患者中COVID-19的病程更严重。此外,众所周知,非甾体类抗炎药的风险包括心血管、胃肠道和肾脏不良事件[258,259]。在细菌性肺炎的情况下,非甾体抗炎药可能损害多形核细胞的招募,导致炎症反应和感染的缓解延迟,但两者之间的因果关系尚未建立[260,261]。

2020年5月发表的一项来自意大利的病例对照研究没有表明,长期服用非甾体抗炎药的人感染SARS-CoV-2的风险增加(调整后的OR: 1.06;95% ci 0.98, 1.15)[262]。2020年4月,世卫组织发布了一份科学简报,详细介绍了一项系统综述,其中包括73项针对急性呼吸道感染患者的研究。虽然没有针对MERS、SARS或SARS- cov -2患者的直接研究可用于分析,但没有不良事件的证据[263]。在一项包括马萨诸塞州五家医院数据的大型注册试验中,那些为SARS-CoV-2患者开出萘普生或布洛芬的住院风险较低,但很难确定这些患者在确诊COVID-19时是否积极服用这些药物[264]。目前正在进行随机对照试验,以更好地了解非甾体抗炎药在治疗COVID-19患者中的安全性[265,266]。

是否应该在COVID-19患者中停止治疗高血压的ACE抑制剂和arb ?

最后审核和更新于2020年4月9日

血管紧张素转换酶2 (ACE2)是SARS-CoV-2在人类细胞上的入口受体。动物实验显示,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)对ACE2水平和活性的影响有好有差,这导致了关于COVID-19的两种截然不同的假设[267-269]。有害的假设是,acei和arb可能通过增加ACE2的表达增加COVID-19的感染风险和严重程度。相反,研究表明,感染其他冠状病毒会降低ACE2水平在体外[270],这可能导致血管紧张素II活性增加,从而导致COVID-19患者的肺、心血管和其他末端器官损伤[267,271]。这导致人们猜测一个有益的假设,即ACEI和arb可能通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮轴在COVID-19中发挥治疗作用。

最近有几项关于acei和arb对检测和诊断为covid -19的患者的影响的观察性研究。一项多中心回顾性研究[272]评估了中国湖北省9家医院收治的1,128项专利,其中188项(17%)属于ACEI或ARB。与非ACEI/ARB组相比,ACEI/ARB组28天全因死亡风险较低(IRD: -0.24;95% ci: -0.43, -0.05)。调整后,ACEI/ARB组的全因死亡率仍低于非ACEI/ARB组(HR: 0.42;95% ci 0.15, 0.89)。另一项单中心回顾性研究[273]在1178名COVID-19住院患者中,有362名高血压患者,115人服用ACEI/ arb。重症患者与非重症患者在使用ACEIs方面无差异(9.2% vs. 10.1%;P= .80)和arb (24.9% vs. 21.2%;P= 0.40)。非幸存者和幸存者在使用ACEIs方面也没有差异(9.1% vs. 9.8%;P= 0.85)和arb (19.5% vs. 23.9%;P= 0.42)。

另一项研究[274]在英国伦敦两家医院住院的1200名COVID-19患者中观察到,慢性使用ACEI/ARB与COVID-19严重程度的增加无关。在他们的1200名患者队列中,399名(33.3%)接受了ACEI/ARB治疗,而未接受ACEI/ARB治疗的患者与未接受ACEI/ARB治疗的患者之间21天内未经调整的重症监护住院或死亡的几率没有显著差异(or 0.83;95% CI 0.64, 1.07),调整年龄、性别和共病对ACEI/ARB患者的综合结果的OR为0.63 (95% CI 0.47, 0.84, p<0.01)。来自意大利的一项观察性研究[275]评估了311名高血压和COVID-19患者住院死亡率的多个预测因素。本研究中的患者明显年龄较大,有较高的BMI、共病和疾病严重程度。在多因素Cox回归分析中,慢性使用ACEI和ARBs (aHR, 0.97;95% ci: 0.68, 1.39;P= 0.88)与住院死亡率的增加无关。一项来自意大利伦巴第的基于人群的病例对照研究[262]比较了6272名COVID-19患者与30759名性别、年龄和居住城市匹配的对照者。在一项logistic回归多变量分析中,ARBs或ACEI的使用在病例中未显示与COVID-19相关(aOR, 0.95, ARBs的95% CI 0.86 - 1.05, ACEI的95% CI 0.96, 0.87 - 1.07)。它也没有显示出与严重或致命疾病的关联(arb的aOR为0.83;95% ci 0.63, 1.10;ACEI的aOR为0.91;95% ci 0.69, 1.21)。Reynolds等人[276]分析了纽约大学朗格尼卫生系统电子医疗记录中对COVID-19进行检测的患者的数据。在该研究中,对12594例患者进行了检测,5894例(46.8%)呈阳性,其中1002例(17.0%)有严重疾病。他们进行了倾向评分匹配和贝叶斯分析,以评估各种抗高血压药物(包括ACEI和arb)与COVID-19检测阳性和严重疾病的可能性之间的关系。 The study did not show a positive association for ACEI and ARBs with having a positive test for SARS-CoV-2 or developing severe infection. A retrospective cohort study using data from Danish national administrative registries, had an unadjusted 30-day mortality of 18.1% in the group with ACEI/ARB use compared to the 7.3% in the nonuser group, but the association was not significant after adjustment for age, sex and medical history (aHR 0.83; 95% CI: 0.67, 1.03). In that study, ACEI/ARB use compared with other antihypertensive agents was not significantly associated with higher incidence of COVID-19 (a HR 1.05 95% CI 0.80–1.36) [277]. One retrospective cohort study done in severe COVID-19 patient's showed ACEI/ARB use, after adjusting for other variables, to be independently associated with elevated creatinine >10.1 mg/L (OR 3.22; 95% CI: 2.28, 4.54). Consistent ACEI/ARB use was independently associated with AKI stage>1 (ALT比3.28;95% ci: 2.17, 4.94)[278]。

这些观察性研究的数据表明,ACEI和arb不会增加感染COVID-19、发展成严重疾病或死亡的风险。一项研究表明,重症COVID-19患者发生肾功能障碍的风险可能增加。尽管回顾性观察性研究有其固有的局限性,特别是比较组之间未测量的预后因素的差异,可能导致结果的差异,而不是ACEI或arb治疗。大多数专业的科学和医学协会都建议对有适应症的患者继续使用ACEI或arb[279-281]。

抗菌和抗真菌药

最后审核和更新于2020年4月9日

COVID-19患者常以病毒性肺炎就诊,伴有发热性疾病和呼吸道症状。鉴别诊断可能包括细菌性肺炎,这类肺炎需要使用抗生素。对细菌重复感染的担忧也存在。在COVID-19大流行早期进行的研究报告显示,在中国(58-95%)[1,249,282]、西班牙(74%)[283]和纽约(65%)[284]抗生素使用率很高。这些研究不是颗粒状的,也没有报告它们是否描述了出现时的合并感染或再次感染的发展,这限制了确定抗生素使用原因的能力。

关于COVID-19患者合并感染治疗的数据很少。Rawson及其同事回顾了18项报告合并感染的人类冠状病毒感染研究,其中9项为COVID-19[285]。这些研究报告的细菌和真菌合并感染率累计为8%(62/806)。评价的研究是异质性的。一份关于纽约393例患者的简短报告显示菌血症率为5.6%,接受有创机械通气的患者(15/126[11.9%])与未接受有创机械通气的患者(4/222[1.8%])[286]之间差异显著。另一项研究研究了2020年3月在纽约进行的88201例血培养,比较了COVID-19患者和其他患者在此期间的订单量、阳性和病因[287]。研究发现,COVID-19患者的菌血症率(3.8%)显著低于COVID-19阴性(8%)或未检测的(7.1%)(p<0.001)。当排除共生皮肤生物时,COVID-19患者的阳性率为1.6%[287]。德克萨斯州的一项研究回顾了147例pcr阳性COVID-19患者的抗生素使用和合并感染发生率[288]。87例(59%)患者接受了经验性抗生素,但47例(32%)呼吸培养患者均无阳性结果。 112 patients (76%) had blood cultures collected also, and while nine were positive, eight of those were considered contaminants [288].

COVID-19患者的细菌和真菌合并感染与使用抗菌治疗之间的明显不一致具有潜在的负面影响,即抗微生物药物耐药性。文献报道了使用免疫调节疗法治疗的重型和危重型COVID-19患者,包括皮质类固醇、IL-6拮抗剂、IL-1拮抗剂和其他治疗方法[289]。在154例接受有创机械通气的患者队列的预打印检查结果中,使用托珠单抗治疗的患者死亡率降低(iptw调整模型,HR 0.55;95% ci 0.33, 0.90);然而,重复感染更为常见(54% vs. 26%, p<0.001),主要是由于呼吸机相关肺炎[111]。在入院时开始并继续经验性使用抗生素可能导致耐药的重复感染[290]。

法匹拉韦

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Favipiravir是一种嘌呤类似物,可抑制流感病毒和其他RNA病毒的RNA依赖RNA聚合酶[291]。这种药物在日本被批准用于治疗流感。然而,由于其致畸性风险,favipiravir不应在怀孕期间使用,对于有生育潜力的妇女使用favipiravir存在很大的担忧。

就其在COVID-19中的潜在作用而言,favipiravir具有在体外抗SARS-CoV-2活性[16]。然而,尚不清楚体内是否能达到足够的药物水平来抑制SARS-CoV-2。这种药物在COVID-19患者身上进行了小型临床试验。在中国的一项非随机开放标签研究[292]中,口服favipiravir与洛匹那韦/利托那韦相比,病毒清除时间更短,胸部成像改善更大(两组中,口服抗病毒药物均与α -干扰素雾化治疗)。然而,由于该研究规模小,且不是随机的,因此不可能得出favipiravir对治疗COVID-19有效的结论。一项随机、开放标签试验比较了favipiravir与俄罗斯和中国批准的抗病毒药物umifenovir在COVID-19患者中的疗效[293]。第7天的临床恢复率两组间无显著差异。favipiravir似乎对未患危重症的人群有影响,但还需要更多的数据。同样在中国进行的一项探索性临床试验将30名住院的COVID-19成年患者随机分为baloxavir marboxil、favipiravir或对照组。favipiravir(或baloxvir)对病毒清除无明显作用[294]。 There are ongoing clinical trials assessing favipiravir for treatment of COVID-19.

免疫调节药物

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一些COVID-19患者出现高炎症状态,可能包含继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症等情况中出现的细胞因子释放综合征的成分。病因尚不清楚,但伴有该综合征的CRP、铁蛋白和d -二聚体水平显著升高的患者,其死亡风险增加,与呼吸衰竭、多器官功能障碍和高凝有关。许多免疫调节剂正在研究中,以解决这一免疫并发症。

il - 1抑制剂Anakinra是FDA批准的il -1- β抑制剂,目前FDA批准用于类风湿性关节炎和新生儿多系统炎症疾病。在最近一项针对意大利COVID-19、中重度ARDS和高炎症患者的回顾性队列研究中,研究了高和低剂量anakinra。将接受anakinra的患者与符合anakinra资格标准的COVID-19历史对照组进行比较。低剂量组因疗效不佳而提前停用。在高剂量anakinra组,3/29(10%)患者死亡历史对照组7/16(44%),但无机械通气生存率无差异[295]。Anakinra正在许多试验中进行研究,包括这项随机安慰剂对照试验[296]。Canakinumab是另一种针对COVID-19的il -1- β拮抗剂,目前正在进行III期临床试验[297,298],人体数据有限。

Janus激酶抑制剂Baricitinib是一种JAK抑制剂,目前fda批准用于治疗类风湿性关节炎,目前正在多项针对COVID-19的研究中进行研究。baricitinib在管理COVID-19方面的拟议好处是双重的,因为它具有抗炎和可能的抗病毒活性。Janus激酶介导了促进炎症的细胞因子信号转导,这可能降低相关的高炎症综合征和ARDS的风险。Baricitinib抑制AAK1并结合GAK,两者都被认为在包括SARS-CoV-2在内的许多病毒的受体介导内吞作用中发挥作用[173]。在一项来自意大利的开放标签非随机研究中,一个机构在两个连续的时间段内比较了baricitinib联合洛匹那韦/利托那韦(n=12)与单独洛匹那韦/利托那韦(n=12)。巴瑞替尼组两周后,无患者需要转入ICU, 7/12(58%)出院。在洛匹那韦/利托那韦组,4/12(33%)患者需要转入ICU,只有1/12患者在第14天出院。baricitinib组未发生严重不良事件或感染[174]。在ACTT-2试验中,baricitinib正在与瑞德西韦进行比较,目前正在进行许多其他rct,以更好地了解baricitinib在COVID-19管理中的作用[299-303]。

gm - csf抑制剂:目前正在研究与GM-CSF结合的单克隆抗体,用于治疗与COVID-19相关的高炎症。GM-CSF抑制剂被认为可以破坏促炎细胞因子的下游信号。在意大利,一项针对非通气患者的单中心非随机队列研究中研究了一种药物——马夫里单抗。试验参与者通过PaO感染了SARS-CoV-22: FiO2比值< 300mmhg,肺浸润,以及高炎症的证据(CRP >100 mg/L或铁蛋白>900µg/L和LDH的任何升高)。治疗组患者接受单剂量马夫里单抗6 mg/kg (n=13)。由同一医疗团队管理的一个类似队列由于未经同意和无法获得mavrilimumab而未接受mavrilimumab治疗(n=26)。mavrilimumab组的死亡率为0/13,对照组的死亡率为7/26(27%)。临床改善的中位天数(定义为在7分制顺序量表上减少2分或2分以上)为8 (IQR: 5-11)19 (iqr: 11>28),在mavrilimumab对照组。所有患者对Mavrilimumab的耐受性良好[304]。目前正在进行随机对照试验,以研究GM-CSF抑制剂在COVID-19管理中的作用[305-307]。

补体抑制剂:在SARS-CoV和MERS-CoV小鼠模型中,补体激活已被证明在ARDS的发病过程中发挥作用。Eculizumab是一种补体抑制剂,已被FDA批准用于其他疾病,包括重症肌无力和阵发性夜间血红蛋白尿,目前正在研究用于治疗COVID-19[308]。另一种补体抑制剂Ravulizumab也在COVID-19的随机试验中接受研究[300]。

儿童SARS-CoV-2与儿童多系统炎症综合征(misc)的治疗

最后审核和更新于2020年4月9日

治疗

与成人相比,儿童感染SARS-CoV-2的症状一般较轻[309,310]。然而,严重的疾病也会发生在儿童身上,即使是那些没有诱发因素的儿童[310,311]。在因COVID-19住院的儿童中,有三分之一被送入重症监护病房[310]。尽管如此,COVID-19治疗干预的临床试验几乎完全聚焦于成年患者。例如,在最近两项抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir)的研究中的第一项[312,313]中,18岁以下的患者被排除[314],第二篇论文分析中包含的12 - 18岁儿童的数量没有报道[145]。这些研究导致FDA批准瑞德西韦用于成人和儿童的EUA[315],但没有关于12岁以下儿童的安全性或有效性的发表数据。一项针对该人群的II/III期开放标签研究已经开始(“CARAVAN”试验[147])。未来的治疗方法和疫苗研究将需要包括儿童,以确保它们在这一人群中的安全性和有效性。

儿童多系统炎症综合征

儿童多系统炎症综合征(misc)或儿童多系统炎症综合征是一种罕见的急性炎症综合征,与最近报道的儿童川崎病有一些相似之处。来自欧洲和美国的报道一般描述危重儿童有发热、皮疹、结膜炎、腹部不适、休克和明显的心功能障碍[316-328]。为了更好地描述这些患者的特征,已经制定了病例定义(表33)[329,330]。

川崎病患者还表现为发热,症状包括皮疹、结膜炎、末梢改变、淋巴结病变和口腔黏膜改变,如嘴唇发红、干裂和“草莓舌”。然而,虽然川崎病和misc有一些相似之处,但也有关键的区别[331]。两者均为高炎症综合征,均表现为中度血管炎,均可表现为川崎病所描述的体征/症状。misc更易影响年龄较大的儿童(平均年龄8-11岁)在川崎病中小于5岁),引起更严重的疾病(更多的患者出现休克),经常出现胃肠道症状,包括一些神经系统累及,更常见的原因是心肌炎和心室功能不全,导致低血压或心律失常。相比之下,川崎病更常引起冠状动脉扩张。一项关于儿童细胞因子谱的小型研究根据misc患者中TNF-α和IL-10组合水平较高,将misc与严重的COVID-19区分开来[332]。

misc的经验性治疗通常涉及免疫调节剂,如大剂量静脉注射免疫球蛋白(2 g/kg)、皮质类固醇、阿司匹林,很少有更有针对性的抗炎药物,如anakinra[316- 319,325,326,328]。大多数患有misc的儿童在几周前都有SARS-CoV-2感染史,抗体检测的病毒检测证实了这一点,或有记录以前曾接触过COVID-19,这表明这种情况是一种感染后免疫现象。

未来的研究应集中于免疫系统如何以及为什么对SARS-CoV-2做出反应,从而在儿童中引起一系列疾病,确定misc的遗传或环境风险因素,并发现misc儿童的最佳治疗方法。需要对数据登记和临床试验采取多学科、协作的方法,促进对这些儿童的循证护理。

表33. png

讨论

在当前的COVID-19大流行期间,当没有临床证明的治疗方法时,倾向于使用基于在体外抗病毒活性,或抗炎作用,或基于有限的观察研究。值得赞扬的是,观察性研究是在流行病期间进行的,但它们往往没有同步控制,存在显著的偏倚风险,并使用替代结果,如病毒清除,而不是患者重要的结果。那些被认为有效的药物是基于在体外对其他疾病的研究和观察性研究后来在临床试验中被证明无效[333]。

由于在当前大流行期间生产、合成和传播数据的紧迫性可以理解,研究报告的快速出版明显增加。除了可能降低我们对现有证据的确定性的既定担忧之外,可能还有其他问题最终会影响证据的可信性,包括:1)规避通常的研究步骤(IRB批准的延迟[334],将同一患者纳入多个研究);2)同行评阅过程有限(回避了编辑和审稿人通常的尽职调查,可能导致数据和计算中未被注意到的错误,方法和结果报告不完整,以及低估研究局限性);3)增加发表偏倚的可能性(为了展示有前景的数据,为了获得认可,可能会增加发表积极结果而忽视消极结果的倾向)。这些考虑因素的程度和影响目前仍不确定,但在制定本准则时已得到承认。

尽管有这些限制,本指南中的建议是基于最好的临床研究的证据与患者重要的终点。专家组认为,当考虑高度不确定的益处(例如,专家组无法确认HCQ增加病毒治愈或降低死亡率)和已知的假定危害(QT间期延长和药物-药物相互作用)之间的明确权衡时,没有达到净正的好处,而且可能是负的(过度危害的风险)。用于治疗COVID-19的药物的安全性,特别是心血管疾病、免疫抑制情况或患有多器官衰竭的危重患者的安全性,也没有得到研究。像AZ和HCQ这样的药物会导致QT间期延长和潜在的危及生命的心律失常。类固醇和IL-6抑制剂可抑制免疫,并可能增加继发感染的风险。类固醇可能产生长期的副作用,如骨坏死[335]。在专家组无法确定是否利大于弊的情况下,让COVID-19患者参加临床试验,而不是使用临床未经证实的疗法,是合乎道德和谨慎的做法[336]。目前正在进行多项试验,其中一些采用了适应性设计,这些试验有可能迅速回答关于药物治疗COVID-19患者的有效性和安全性的紧迫问题。

我们承认,由于有限的准入和基础设施,将患者纳入随机对照试验对许多一线提供者来说可能不可行。如果缺乏进入临床试验的途径,我们鼓励建立当地或合作注册,系统地评估药物的有效性和安全性,以促进知识库的建立。如果没有这样的评估,我们通常将成功归因于药物,而将失败归因于疾病(COVID-19)[333]。在这种大流行期间,应尽量减少为已经负担过重的一线提供者开展研究和招募患者参加试验的障碍,同时确保患者的权利和安全[337]。

对于临床试验和观察性研究,确定这一点至关重要先天的对患者群体、临床综合征、疾病严重程度和结果的标准化和实用定义。观察性和非实验性研究有时可以回答试验没有解决的问题,但仍然需要标准化的定义。对于临床综合征,明确区分无症状携带者状态、上呼吸道感染和下呼吸道感染非常重要。疾病的严重程度应该使用现成的终末器官衰竭的临床标准来合理定义,如使用SpO的呼吸衰竭程度2(氧合血红蛋白饱和度百分比)或PaO2: FiO2下呼吸道感染的比率(动脉血氧分压:吸入氧的百分率),而不是基于位置的严重程度决定,如ICU入院,这可能导致基于资源限制(即床位可用性)或区域/机构实践模式的偏见[338]。对于预防试验的结果,主要终点应该是预防感染,而对于治疗试验,以患者为中心的结果,如降低死亡率(短期和长期)[339]。试验还应研究高危人群或免疫抑制患者、艾滋病毒感染者、心血管合并症患者和孕妇等特殊人群的治疗方法。专家小组表示,总目标是招募患者参加正在进行的试验,这将为COVID-19各种疗法的有效性和安全性提供急需的证据。

这是一个活生生的指导方针,将随着新数据的出现而频繁更新。指南的更新和更改将发布在IDSA网站上。

笔记

确认

专家小组感谢美国传染病学会对指南制定的支持,特别感谢Ci188金宝搏欢迎您ndy Sears、Dana Wollins、Genet Demisashi和Rebecca Goldwater在指南制定过程中的持续支持。专家组还感谢Haya Waseem、Kapeena Sivakumaran和Nicholas J. Newman支持本指南的证据基础。

金融支持

该项目的部分资金来自与美国疾病控制和预防中心(CDC)的合作协议(批准号为6 NU50CK000477-04-01)。美国疾病控制与预防中心是美国卫生与公众服务部(HHS)的下属机构。本指南的内容不一定代表CDC或HHS的政策,也不应被视为联邦政府的认可。

COI总结

以下清单反映了向美国工业安全局报告的内容。为了提供彻底的透明度,IDSA要求完全披露所有关系,无论与指南主题的相关性如何。对此类关系作为潜在利益冲突的评估由审查程序确定,其中包括董事会与标准和实践指导委员会的联络人进行的评估,如有必要,还包括利益冲突和伦理委员会的评估。对可能的COI的披露关系的评估是基于财务关系(即货币金额)的相对权重和关系的相关性(即,独立观察员可能合理地将一种关联解释为与主题或审议建议相关的程度)。当审查披露清单时,这些指南的读者应该注意188bet备用网址188bet这一点。文学士接受美国国立卫生研究院/美国国立过敏和传染病研究所、比尔和梅林达·盖茨基金会和维康信托基金的研究资助,并担任食品和药物管理局抗菌药物咨询委员会主席。188金宝搏欢迎您风险投资接受健康及医学研究基金的研究资助。K。E.担任Merck, Bionet, IBM, Sanofi, X4 Pharmaceuticals, Inc., Seqirus, Inc., Moderna, Inc.和Pfizer的科学顾问,并从疾病控制和预防中心和国家卫生研究院获得研究资金。r·G。曾担任吉利德科学公司(Gilead Sciences, Inc.)的科学顾问委员会成员,担任默克公司(Merck)的科学顾问委员会成员,并接受NIH的研究资助。j。担任Qpex和盐野木的顾问;从默克获得研究资金;此前曾担任accelerate、Achaogen、Astellas、Melinta、Nabriva、Paratek、scpharmaceuticals、Spero和tetrphasase的顾问职务;此前曾在安斯泰来、美林塔、默克和Shiongi的扬声器局工作。M.H.M接受医疗保健研究和质量机构、内分泌学会、血管外科学会和美国血液学学会的研究资助,是证据基金会的董事会成员。W.J.M.担任Seqirus, Inc.的顾问角色,并获得来自Ansun Biopharma、Astellas Pharma、AstraZeneca、Abbott Laboratories、Enanta Pharmaceuticals、Gilead Sciences、Janssen Pharmaceuticals、Karius、Merck、Melinta Therapeutics、Nabriva Therapeutics、Roche和tetrphase Pharmaceuticals的研究资金。担任Amplyx Pharmaceuticals, Inc.的顾问委员会成员;担任ReViral Ltd.的顾问/顾问;获得Ansun BioPharma、F2G、Shire(现武田)、内布拉斯加州大学、Cidara Therapeutics的研究资助;并担任杨森制药和嗜酸菌的顾问。a.h..接受美国退伍军人事务部的研究资助。Y.F.Y.从证据基金会获得证据评审和教学酬金,为美国胃肠病学协会获得证据评审酬金,并担任证据基金会和美国GRADE网络的主任。所有其他作者:无披露报告。所有作者已提交ICMJE潜在利益冲突披露表。编辑认为与稿件内容相关的冲突已被披露。

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