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IDSA关于耐药革兰氏阴性感染的治疗指南2.0版

IDSA出版的

关注AmpCβ-lactamase-Producing Enterobacterales特拉鲍曼不动杆菌,Stenotrophomonas maltophilia感染

普拉尼塔·d·塔玛*,塞缪尔·艾特肯,罗伯特·a·博诺莫,艾米·j·马瑟斯,大卫·范·杜因,科尼利厄斯·j·克兰西

*通讯作者

AMR指南1.0:ESBL-E、CRE和铜绿假单胞菌与难治性耐

摘要

背景:美国传染188金宝搏欢迎您病协会(IDSA)致力于提供关于抗微生物药物耐药性感染治疗的最新指导。以前的指导文件侧重于产生广谱β-内酰胺酶的肠杆菌(ESBL-E)、耐碳青霉烯类肠杆菌(CRE)和铜绿假单胞菌具有难以治疗的耐药(DTR-铜绿假单胞菌).在这里,提供了治疗耐碳青霉烯类AmpC β-内酰胺酶肠杆菌(AmpC- e)的指导鲍曼不动杆菌(蟹),Stenotrophomonas maltophilia感染。

方法:一个由六名具有抗微生物感染管理188金宝搏欢迎您专业知识的传染病专家组成的小组制定了有关AmpC-E、CRAB和的治疗问题美国maltophilia感染。给出的答案是建议和相应的理由。与之前文件中的指导相反,已发表的关于AmpC-E、CRAB和美国maltophilia感染是有限的。因此,本文件中的指导是基于临床经验、专家意见和对现有文献的回顾作为“建议的方法”提供的。由于国际上耐药性流行病学的差异和特定抗感染药物的可得性,本文件侧重于美国的感染治疗。

结果:在确定致病有机体和已知抗生素敏感性结果的前提下,提供了首选和替代治疗建议。经验性治疗的方法,治疗的持续时间和其他管理考虑也被简要讨论。建议适用于成人和儿童人群。

结论:抗菌素耐药性领域是高度动态的。建议与传染病专家会诊,以治疗抗微生物感染。188金宝搏欢迎您这截至2021年9月17日,该文件将每年更新。美国工业设计协会文件的最新版本,包括出版日期,可在以下网站查阅www.admrpar.com/practice - guideline/amr指导- 2.0 /

简介

抗微生物药物耐药性(AMR)的上升仍然是一场全球危机。根据2019年美国疾病控制和预防中心(CDC)《美国抗生素耐药性威胁报告[1]》,从2012年到2017年,抗菌素耐药病原体每年总共造成280多万例感染和3.5万多人死亡。美国传染188金宝搏欢迎您病协会(IDSA)在其2019年战略计划[2]中将为临床医生制定和传播临床实践指南和其他指导产品确定为一项首要举措。188bet备用网址188betIDSA承认,由于产生新的或更新的临床实践指南需要很长时间,因此处理抗生素耐药性等快速演变的主题的能力受到限制。这些指南基于系统的文献综述,并采用严格的GRADE(推荐评估、开发和评价分级)标准。188bet备用网址188bet此外,当临床试验数据和其他可靠的研究有限或无法获得时,临床实践指南的开发是具有挑战性的。188bet备用网址188bet作为实践指南的替代方案,IDSA赞同为数据不断变化的难以管理188bet备用网址188bet感染的治疗制定更狭隘的指导文件。指导文件将由一个小的专家团队编写,他们将根据对文献、临床经验和专家意见的全面(但不一定是系统的)回顾回答有关治疗的问题。文件将不包括正式的证据分级,并将至少每年在线更新一次。的首先指导文档探讨了用产生广谱β-内酰胺酶的肠杆菌(ESBL-E)、耐碳青霉烯类肠杆菌(CRE)和铜绿假单胞菌具有难以治疗的耐药(DTR-铜绿假单胞菌)[3]。

在本文件中,提供了关于耐碳青霉烯类AmpC产β-内酰胺酶肠杆菌(AmpC- e)引起的感染的治疗指南鲍曼不动杆菌物种(蟹),Stenotrophomonas maltophilia.每一种病原体都会引起各种严重的感染,在美国各种规模的医院中都能遇到,这些感染带来了显著的发病率和死亡率。这些生物给临床医生带来了不同的管理挑战。目前已有几种经过充分研究的抗生素可用于治疗AmpC- e感染,但对于哪种抗生素对临床显著AmpC产生的风险最大,以及最佳治疗方法,人们常常存在困惑。相比之下,对于蟹状细胞癌的治疗方法很少,临床数据也有限美国maltophilia感染。此外,区分定植与侵袭性感染的螃蟹和美国maltophilia是很困难的。

指南以回答每种病原体的一系列临床问题的形式呈现。虽然简要描述了值得注意的临床试验、耐药机制和药敏试验方法,但该文件没有提供对这些主题的全面回顾。由于耐药分子流行病学的差异和国际上特定抗感染药物的可得性,美国的治疗建议是针对耐药感染的。本文件的内容截至2021年9月17日;将定期提供更新。最新版本的IDSA指导文件和相应的出版日期可在以下网站查阅www.admrpar.com/practice - guideline/amr指导- 2.0 /

表1。建议使用抗生素剂量治疗耐药微生物引起的感染

表01. png

方法

国际传染病协会召集了一个由六名积极从事传染病工作的专家组成的小组,他们在治疗耐微生物细菌感染方面具188金宝搏欢迎您有临床和研究专长。通过一系列基于网络的会议,专家组为每个病原体群体制定了常见的治疗问题和相应的答案。因为AmpC-E, CRAB和美国maltophilia感染相对稀少,有些矛盾,小组选择提供知情的建议代替建议。本指南文件适用于成人和儿童人群。假设肾功能和肝功能正常,对有抗微生物感染的成人建议的抗生素剂量载于表1

综合管理的建议

本指南文件中的治疗建议假设病原已被识别,并且在体外证明了抗生素的活性。假设两种抗生素同样有效,在选择特定药物时,安全性、成本、方便性和当地处方的可获得性是重要的考虑因素。专家小组建议,传染病专家和当地抗生素管理项目的医生或188金宝搏欢迎您药剂师成员应参与对耐药有机体引起的感染患者的管理。

经验治疗

经验性治疗决策应根据最可能的病原体、患者疾病的严重程度和可能的感染源来指导。在确定对特定患者的经验性治疗时,临床医生还应考虑:(1)过去6个月从患者中发现的以前的生物体和相关的抗生素敏感性数据,(2)过去30天内的抗生素暴露,以及(3)最可能的病原体的局部敏感性模式。经验性决策应基于病原体的身份和易感性概况,以及基于任何突出的β-内酰胺酶基因的鉴定。

蟹和美国maltophilia,特别是区分细菌定植和感染是非常重要的,因为不必要的抗生素治疗只会进一步发展耐药性,并可能对患者造成不必要的抗生素相关伤害。通常选择的经验性抗生素方案通常对CRAB和无效美国maltophilia感染[4]。决定靶向治疗CRAB和/或美国maltophilia在经验性抗生素方案中,应在回顾既往培养结果、临床表现、个体宿主危险因素和抗生素特异性不良事件概况后,进行仔细的风险-收益分析[5-9]。

治疗持续时间

没有提供关于治疗持续时间的建议,但建议临床医生,对于抗微生物耐药性病原体引起的感染,没有必要延长治疗疗程本身相比之下,由同一种具有更敏感表型的细菌引起的感染更为严重。在抗生素敏感性结果可用后,它可能变得明显的无效抗生素治疗是开始经验。这可能会影响治疗的持续时间。例如,膀胱炎通常是一种轻微的感染。如果在膀胱炎的治疗中使用了一种对病原菌不起作用的抗生素,但仍然出现了临床改善,小组成员一致认为,通常没有必要重复尿培养、改变抗生素方案或延长计划的治疗过程。然而,对于所有其他感染,如果抗生素敏感数据表明一种潜在的非活性药物是经验性开始的,则建议更改为一个完整疗程的有效方案(从积极治疗开始算起)。此外,与任何细菌感染的治疗一样,在确定耐药感染的治疗时间时,应考虑与免疫状态、获得源控制能力和对治疗的一般反应相关的重要宿主因素。最后,在可能的情况下,应考虑口服降压治疗,特别是如果满足以下标准:(1)证明对适当口服药物的敏感性,(2)患者血流动力学稳定,(3)已采取合理的源头控制措施,(4)肠道吸收[11]无问题。要满足这些标准对于CRAB和美国maltophilia感染。

AmpCβ-Lactamase-Producing Enterobacterales

AmpC β-内酰胺酶是C类丝氨酸β-内酰胺酶,可由许多肠杆菌和葡萄糖非发酵革兰氏阴性菌产生。肠杆菌中AmpC的产生通常通过以下三种机制之一:诱导染色体抗性、稳定的染色体去抑制或通过质粒介导ampC基因(12、13)。在这篇文章中,我们将重点关注肠杆菌感染的治疗与中等至高的可能性诱导ampC基因表达[14,15]。诱导物增加了AmpC酶的产量ampC在特定抗生素存在的情况下,可发生表达,并导致质周空间中有足够的酶增加MICs,并导致头孢曲松和头孢他啶耐药。在这种情况下,最初检测为对头孢曲松敏感的肠杆菌分离物在开始治疗后可能表现出对该药物不敏感。在本指南文件中,这类生物被描述为具有临床显著AmpC产生的中度至高度风险。电阻由于ampC即使是几剂量的头孢曲松或头孢他啶暴露后也可以观察到诱导[16]。

对于其他两种机制(即稳定的染色体去抑制或质粒介导)ampC基因),AmpC的产生通常是本构而非诱导的。隔离与本构ampC预期表达检测对头孢曲松和头孢他啶不敏感。因此,由这些微生物引起的感染通常比由诱导性分离物引起的感染造成的治疗困境更小ampC表达式。关于这两种机制中的第一种,一些肠杆菌分离菌(如某些大肠杆菌而且志贺氏杆菌的启动子或衰减子中含有突变ampC或其他调控基因,稳定解除抑制基因表达[17]。第二种机制,质粒本构表达ampC的基因(例如,blac mybla狐狸blaDHAbla行为bla米尔)是最常在有机体中观察到的大肠杆菌肺炎克雷伯菌,沙门氏菌spp[18]。


问题1:由于诱导物的存在,哪些肠杆菌应该被认为具有中度到高的临床显著AmpC生产风险ampC基因?

建议的方法肠杆菌属下水道克雷伯氏菌aerogenes,枸橼酸杆菌属freundii具有临床意义的AmpC产生的中至高风险。

基本原理

量化…的可能性ampC最好的方法是系统地确定最初对某些β-内酰胺制剂(如头孢曲松或头孢他啶)敏感的生物体,这些生物体在随后分离(以及在接触β-内酰胺后)后产生耐药性,并通过基因分型和表达研究确认同一生物体被恢复,AmpC产量显著增加。不幸的是,目前还没有这样的研究。

通常用来表示有诱导产生AmpC风险的生物的首字母缩略词,如“SPACE”或“SPICE”,掩盖了革兰氏阴性生物中AmpC诱导潜能的广泛范围,并忽略了细菌属内的差异[12,13]。例如,枸橼酸杆菌属freundii港口一个染色体ampC枸橼酸杆菌属koseri没有[19]。因此,在当前的缩写词中,对于单个细菌种中临床显著AmpC产生的可能性往往存在“低估”和“高估”的情况。另一个例子是“吲哚阳性”普罗透斯“物种”通常包含在现有的首字母缩写词中。Indole-positive普罗透斯sp .目前指的是生物体,如p .寻常的而且p . penneri,一般不含染色体ampC基因。术语“吲哚阳性”普罗透斯包括物种”之前变形杆菌rettgari而且变形杆菌morganii(因为改名为Providencia rettgeri而且摩根氏菌属morganii[22],使“吲哚阳性。普罗透斯在AmpC生产高危生物的助记法中不再准确。

临床相关的出现ampC抗生素治疗期间的表达最常被描述为大肠下水道k . aerogenes(原肠杆菌属aerogenes),c . freundii。临床报告显示,在暴露于头孢曲松等药物后,大约8-40%的由这些生物体引起的感染可能出现耐药性[16,23 -27]。这些临床观察反映了在体外突变率分析,也表明这些生物很可能过度表达ampC[28]。因此,当大肠下水道k . aerogenes,或c . freundii在临床培养中恢复(与无并发症膀胱炎相关的除外),专家小组建议避免使用头孢曲松或头孢他啶治疗,即使一种分离物最初测试对这些药物敏感(问题2).

相比之下,其他生物在历史上被认为有发展临床意义的风险ampC表达,如粘质沙雷氏菌,摩氏摩根菌和普罗维登夏菌,不太可能过度表达ampC基于这两个在体外[28]与临床报道分析[16,23]。研究表明,临床显著的AmpC产生发生在不到5%的这些生物体中。当美国marcescensm . morgannii,或Providencia对于从临床培养中回收的细菌,专家组建议根据药敏试验结果选择抗生素治疗方法。

一些不太常见的病原体(例如,哈夫尼亚肺泡,扬氏柠檬酸杆菌,小肠结肠炎耶尔森菌)携带诱导染色体ampC基因尚未经历过显著的研究[28-31]。因此,关于其临床意义的AmpC生产潜力的描述非常有限。如果这些微生物在临床培养中恢复,则使用抗生素药敏试验结果指导治疗决定是合理的(例如,如果对头孢曲松敏感,则使用头孢曲松)。当治疗由这些不常见的恢复有机体引起的感染时(或由美国marcescensm . morgannii,或Providencia由于细菌负担高且来源控制有限(如心内膜炎、心室炎),考虑使用头孢吡肟代替头孢曲松治疗也是合理的,即使检测出该生物对头孢曲松敏感。与所有感染一样,如果在开始适当剂量的抗生素治疗并采取必要的来源控制措施后仍未观察到充分的临床反应,临床医生应考虑对最初处方药物出现耐药性的可能性。


问题2:在选择抗生素时应考虑哪些特征,以应对临床显著诱导AmpC产生的中高风险生物体引起的感染?

建议方法:几种β-内酰胺类抗生素诱发AmpC的风险相对较高。既能诱导ampC基因和抗AmpC水解能力应该为抗生素决策提供依据。

基本原理

β-内酰胺类抗生素属于诱导AmpC-E的潜在范围。氨苄西林(即阿莫西林、氨苄西林)、窄谱(即第一代)头孢菌素和头孢霉素是有效的AmpC诱导剂[32,33]。然而,有临床意义的AmpC诱导的中高风险生物(如,肠杆菌属下水道)水解这些抗生素,即使在基础ampC表达水平。因此,这样的AmpC-E分离物通常测试为对这些药物不敏感,避免了治疗困境。亚胺培南也是一种有效的AmpC诱导剂,但由于形成了稳定的酰基酶复合物[32],它通常对AmpC- e水解保持抗性。厄他培南和美罗培南的诱导潜能尚未被正式研究,但与亚胺培南类似,它们通常能够抵抗AmpC水解[34]。哌拉西林、头孢曲松、头孢他啶和氨曲南是较弱的AmpC诱导剂[33]。现有证据表明,尽管头孢曲松和头孢他啶诱导AmpC产生的能力有限,但这些药物对水解的敏感性使它们不太可能有效治疗临床显著诱导AmpC产生的中高危生物感染[12,13]。同样,即使添加了他唑巴坦,哌拉西林也有可能在AmpC产量充足的环境下被水解,从而提高其最低抑菌浓度(MICs)[35-38]。

由于形成了稳定的酰基酶复合物,头孢吡肟具有两种优势:一是作为AmpC生产的弱诱导剂,二是能够抵抗AmpC β-内酰胺酶的水解[39,40]。因此,[41]一般是治疗AmpC-E感染的有效药物。氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(TMP-SMX)、四环素或其他非-内酰胺类抗生素不会诱发ampC也不是AmpC水解的底物。


问题3:头孢吡肟对临床显著诱导AmpC产生的中高风险肠杆菌感染的治疗作用是什么?

建议方法:建议头孢吡肟用于治疗具有大量AmpC产生的中至高风险生物体引起的感染(即,大肠下水道k . aerogenes,c . freundii)当头孢吡肟MIC≤2 mcg/mL时。当头孢吡肟的MIC≥4 mcg/mL时,建议使用碳青霉烯,假设证明碳青霉烯的敏感性,因为可能存在ESBL共生产。

基本原理

头孢吡肟是一种抗AmpC酶相对稳定且具有较低ampC诱导电位[39,40,42,43]。然而,一些头孢吡肟治疗AmpC-E引起的感染失败的病例报告导致了在开头孢吡肟处方时的犹豫[44-46]。在这些病例报告中,理解AmpC的产生对头孢吡肟临床失败的影响是具有挑战性的,因为该药物通常每12小时给药一次,很少研究ESBL酶的共同产生,而在这些报告中发现的外膜孔蛋白突变可能导致头孢吡肟治疗失败[43,47]。比较头孢吡肟治疗AmpC-E感染患者的临床结果的随机对照试验(rct)碳青霉烯类药物无法治疗。然而,一些观察性研究表明,使用头孢吡肟的临床结果与碳青霉烯类治疗相似[27,48,49]。此外,一项荟萃分析包括7项比较服用头孢吡肟患者临床结果的研究碳青霉烯的肠杆菌属spp。枸橼酸杆菌属spp。,沙雷氏菌属spp.血流感染在这些治疗方案之间没有发现临床结果的差异,尽管研究之间存在相当大的异质性,患病患者更可能接受碳青霉烯治疗,这些生物中产生AmpC的风险因物种[41]而异。鉴于头孢吡肟作为一种化合物的优势,以及在治疗AmpC-E感染时,文献中没有明确的临床失败信号,专家小组批准头孢吡肟作为首选治疗方案大肠下水道k . aerogenes,c . freundii头孢吡肟mic≤2微克/毫升(表1).

尽管头孢吡肟可能对AmpC-E感染有效,但它对ESBL-E感染的治疗仍不理想[3,50]。头孢吡肟mic值为4-8 mcg/mL的肠杆菌分离株具有产生ESBLs的高可能性;在一项研究中,89%的大肠下水道4-8 mcg/mL头孢吡肟分离株均为产esbl的[51]。同一项研究评估了217名患有大肠下水道血流感染,发现所有10例由头孢吡肟mic为4-8 mcg/mL的产esbl分离株引起的感染患者在接受头孢吡肟后30天内死亡;相比之下,接受头孢吡肟治疗非esbl产生的头孢吡肟分离株感染的6例患者中,mic为4-8 mcg/mL的患者均未在30天内死亡。根据这些数据,我们建议优先使用碳青霉烯类药物(即厄他培南、美罗培南、亚胺培南-西司他丁)治疗由大肠下水道k . aerogenes,c . freundii头孢吡肟mic为4-8 mcg/mL(即临床和实验室标准协会[CLSI]敏感剂量依赖范围)[52]。


问题4:头孢曲松对临床显著诱导AmpC产生的中高风险肠杆菌感染的治疗作用是什么?

建议方法:头孢曲松(或头孢他啶)不推荐用于治疗由临床显著诱导AmpC产生的中度至高风险生物体引起的侵入性感染(即,大肠下水道k . aerogenes,c . freundii).当易感性被证实时,头孢曲松可能是由这些有机体引起的非复杂性膀胱炎的合理治疗选择。

基本原理

在治疗肠杆菌感染过程中出现头孢曲松耐药的频率方面,临床报告存在差异,肠杆菌感染具有临床显著诱导AmpC产生的中高风险。在解释试图解决这个问题的研究时,存在几个挑战。首先,临床分离物中AmpC检测没有clsi认可的标准,对其准确检测提出了挑战。其次,这些生物可能因其他原因(如产生ESBL)而表现出头孢曲松不敏感;然而,这种机制在临床研究中很少被研究除了有机体大肠杆菌肺炎克雷伯菌克雷伯氏菌oxytoca,p .奇异君子兰.第三,研究经常报告对具有大量AmpC生产的低风险生物的综合估计(例如,美国marcescensm . morgannii),从而模糊了我们对真正对AmpC生产[53]具有高风险的生物体对头孢曲松产生耐药性的频率的理解。第四,评估接触头孢曲松后出现头孢曲松不敏感的分离株比例的研究不包括对指标和后续分离株遗传相关性的确认。此外,大多数AmpC临床研究使用2010年前CLSI的头孢曲松断点(即,头孢曲松MICs≤8 mcg/mL),将患病率估计转化为当前CLSI≤1 mcg/mL的头孢曲松敏感性断点具有挑战性[53]。最后,各研究在感染源、疾病严重程度、既往病史、头孢曲松剂量和持续时间等方面存在显著异质性,这使临床数据的解释复杂化。

尽管存在这些限制,但现有数据表明,在接触头孢曲松后出现耐药性的感染中,约有8-40%是由大肠下水道k . aerogenes,或c . freundii16日,汽车出行。针对可能产生AmpC感染的管理的比较有效性研究大多集中在头孢曲松耐药的出现,而不是临床结果。随机对照试验没有比较使用头孢曲松和替代药物(如头孢吡肟)治疗AmpC-E感染患者的临床结果。比较感染患者临床结果的观察性研究大肠下水道k . aerogenes,c . freundii与其他β-内酰胺类药物相比,头孢曲松治疗的疗效有限[24,54,55]。在这些研究中,最严格的是一项多中心观察性研究,包括381名血液感染患者肠杆菌属spp。沙雷氏菌属spp。或枸橼酸杆菌属spp。[54]。与评估该问题的其他观察性研究相似,本研究在比较使用头孢曲松治疗的患者时,没有发现临床结果的差异碳青霉烯。然而,所有这些研究都有上述的一些局限性。

尽管如此,由于现有数据表明,当头孢曲松用于AmpC生产中至高风险生物体引起的感染(即由大肠下水道k . aerogenesc . freundii),该小组建议在治疗由这些微生物引起的感染时一般避免使用头孢曲松。基于无并发症膀胱炎的温和性质和充足的尿排泄的头孢曲松,头孢曲松可能是治疗AmpC-E膀胱炎的适当疗法。虽然与头孢曲松相比,头孢他啶较少用于治疗肠杆菌感染,但除了无并发症的膀胱炎外,头孢他啶同样应避免用于治疗由大量AmpC产生的中高风险生物体引起的感染。AmpC-E膀胱炎的首选治疗方案描述在问题7


问题5:piperacillin-tazobactam在治疗肠杆菌感染中至高风险的临床显著诱导AmpC产生方面的作用是什么?

建议的方法: Piperacillin-tazobactam不建议用于临床显著诱导AmpC产生的中高风险肠杆菌引起的严重感染的治疗。

基本原理

他唑巴坦对AmpC水解的抑制效果不如较新的β-内酰胺酶抑制剂,如阿维巴坦、莱巴坦和瓦博巴坦[35,37,38,56,57]。piperacillin-tazobactam在治疗临床显著诱导AmpC产生的中高风险肠杆菌中的作用尚不确定。2019年的一项meta分析总结了8项观察性研究的发现,并没有发现用哌拉西林-他唑巴坦和碳青霉烯类药物治疗菌血症的患者之间的死亡率差异肠杆菌属spp。枸橼酸杆菌属spp。或沙雷氏菌属然而,各研究之间可能存在显著的异质性和指征混淆(即,出现疾病的患者更可能使用碳青霉烯类药物)。在本meta分析纳入的两项观察性研究中,piperacillin-tazobactam治疗的患者30天死亡率在数字上高于碳青霉烯类治疗的患者(15%[6/41例患者]vs. 7%[3/41例患者][58]和45%[10/22例患者]vs. 11%[5/45例患者])[55]。

一项无盲临床试验比较了72名血液感染患者的结果肠杆菌属spp。产气菌,弗氏梭菌m . morganiiProvidenciaspp。或美国marcescens随机分组为哌拉西林-他唑巴坦(每6小时4.5克作为标准输注)或美罗培南(每8小时1克作为标准输注)[59]。研究组间主要结局(包括30天死亡率、临床失败、微生物学失败或微生物学复发的综合结局)无显著差异。然而,对于这一综合结果的单个组成部分,研究部门之间观察到一些值得注意和似乎相互矛盾的发现:死亡率(0% vs. 6%, p=0.13);临床失败(21% vs. 12%, p=0.29);对于哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南两组,微生物失效(13% vs. 0), p=0.03)和微生物复发(0% vs. 9%, p=0.06)。该试验的发现具有挑战性,需要更大的随机对照试验来更明确地确定piperacillin-tazobactam在治疗临床显著诱导AmpC产生的中至高风险生物体中的作用。

鉴于他唑巴坦抑制AmpC水解的能力有限在体外[35, 37, 38, 56]以及至少两项观察性研究确认使用piperacillin-他唑巴坦的患者死亡率增加[55,58],专家小组建议,在使用piperacillin-他唑巴坦治疗AmpC-E引起的严重感染时要谨慎。哌拉西林-他唑巴坦可能是轻感染如无并发症膀胱炎的合理治疗选择。


问题6:较新的β-内酰胺和β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂组合在治疗由肠杆菌引起的具有临床意义的诱导AmpC产生的中高风险感染时的作用是什么?

建议方法:尽管与哌拉西林-他唑巴坦相比,较新的β-内酰胺(即头孢哌啶醇)和β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂联合制剂(即头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷巴坦和美罗培南-瓦博巴坦)对AmpC-E感染的效力有所增强,专家小组建议优先保留这些制剂用于治疗碳青霉烯耐药生物引起的感染。

基本原理

与阿维巴坦、莱巴坦和瓦博巴坦等较新的β-内酰胺酶抑制剂相比,他唑巴坦抑制AmpC水解的效果较差[35,37,38,56,57]。监测研究表明,头孢他啶-阿维巴坦、美罗培恩-瓦博巴坦和亚胺培南-西拉他丁-勒巴坦表现良好在体外抗AmpC-E活性[60-62]。现有的临床结果研究也得到了加强在体外数据显示,这些新的β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂组合对临床显著诱导AmpC产生的中高风险肠杆菌的有效性[63-65]。

头孢托唑烷被开发成比早期的头孢菌素更耐水解假单胞菌但对其抗AmpC- e的活性知之甚少。虽然一些在体外数据显示,头孢托唑烷-他唑巴坦对AmpC-E有合理的活性[66],在至少一项调查中,该药物对AmpC-E只有19%的活性大肠下水道隔离[67]。头孢托唑嗪-他唑巴坦治疗AmpC-E感染的临床结果数据有限;评估这个问题的随机对照试验正在进行中[68]。鉴于他唑巴坦抑制在问题5由于头孢托唑烷对临床显著诱导AmpC产生的中高风险肠杆菌的独立活性尚不清楚,该小组不建议使用头孢托唑烷-他唑巴坦作为AmpC- e感染的治疗选择。

Cefiderocol演示在体外虽然一些病例报告表明AmpC-E可能对该药产生耐药性[71,72],但它在临床实践中可能有效。类似的观察结果也被应用于头孢他啶-阿维巴坦[71,72]。尽管头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁-雷巴坦、美罗培恩-瓦博巴坦和头孢哌醇可能对AmpC-E感染有效,专家组建议优先保留这些药物用于治疗碳青霉烯耐药生物体引起的感染,在这些地方对这些药物的需求更大。


问题7:非-β-内酰胺疗法在治疗由肠杆菌引起的具有临床意义的诱导AmpC产生的中高风险感染时的作用是什么?

建议方法:可考虑使用TMP-SMX或氟喹诺酮类药物治疗由临床显著诱导AmpC产生的中至高风险生物体引起的侵入性感染,无论是静脉注射还是口服降压治疗,这取决于临床状况、可能的感染来源以及在证明抗生素敏感性后消耗和吸收口服抗生素的能力。对于无并发症的AmpC-E膀胱炎,可考虑硝基呋喃妥因、TMP-SMX或单剂量氨基糖苷静脉注射。

基本原理

TMP-SMX或氟喹诺酮类药物治疗AmpC-E非尿路感染的作用尚未在临床试验或稳健的观察性研究中得到正式评估。然而,无论是TMP-SMX还是氟喹诺酮类都不是AmpC水解的底物。经证实,在达到适当的临床里程碑后,使用TMP-SMX或氟喹诺酮类药物口服降压治疗肠杆菌血流感染(包括耐药菌株引起的感染)是一种合理的治疗考虑[73,74]。基于已知的口服TMP-SMX和氟喹诺酮类药物的生物利用度和持续血清浓度,如果(1)证明对口服药物易感性,(2)患者血流动力学稳定,(3)合理的来源控制已经发生(必要时),以及(4)肠道吸收没有或很少出现问题,这些药物是AmpC-E感染患者的治疗选择。专家小组建议避免口服呋喃妥因、磷霉素、多西环素或阿莫西林-克拉维酸用于AmpC-E血流感染。呋喃妥因和磷霉素的血清浓度较低[75-77]。阿莫西林-克拉维酸和多西环素的血清浓度不可靠[78]。

AmpC-E无并发症膀胱炎的首选治疗方案包括呋喃妥因[77]、TMP-SMX[77,80]或单剂量氨基糖苷静脉注射[81]。氨基糖苷类物质在活性状态下几乎完全被肾脏途径所清除。单次静脉注射对无并发症膀胱炎通常有效,毒性最小,但可靠的临床结果数据有限[81]。该小组建议限制口服磷霉素仅用于治疗大肠杆菌膀胱炎的fosA该基因是其他几种革兰氏阴性菌(包括生产AmpC的中高风险菌)所固有的,可水解药物并可能导致临床失败[82,83]。

特拉鲍曼不动杆菌

特拉鲍曼不动杆菌(CRAB)感染在医疗环境中构成重大挑战[6,8]。在本指导文件中,为简单起见,我们将使用术语“CRAB”,尽管我们认识到实验室可能无法准确分离耐碳青霉烯类药物答:baumannii从其他物种baumannii而且calcoaceticus复合物[84]。

由于几个原因,蟹状蟹感染的管理非常困难。首先,CRAB最常从呼吸道标本或伤口中提取。因此,尚不清楚分离物是否是由于潜在宿主状态(例如,需要机械通气的患者、大面积烧伤的患者)而生病的患者中的定植有机体,或者CRAB是否代表一种真正能够导致过高死亡率的病原体,从而导致对抗生素治疗的不确定性。出于同样的原因,很难确定糟糕的临床结果是由于次优抗生素治疗还是潜在的宿主因素。

其次,一旦答:baumannii表现出碳青霉烯耐药,它通常对大多数其他抗生素产生耐药性,预计对野生型有效答:baumannii剩下的治疗方案不多了。碳青霉烯酶的产生,如oxa -24/40样碳青霉烯酶和oxa -23样碳青霉烯酶介导对碳青霉烯类的耐药[84,85]。CRAB分离株还可能产生金属-β-内酰胺酶和额外的丝氨酸碳青霉烯酶,进一步限制了碳青霉烯类药物的效用。舒巴坦耐药性尚未完全了解,但似乎主要是通过针对青霉素结合蛋白(PBPs)的突变驱动的;β-内酰胺酶的产生也可能起作用[86-88]。氨基糖苷修饰酶或16S rRNA甲基转移酶通常排除氨基糖苷类药物作为CRAB的治疗选择,包括plazomicin[89-91]。染色体编码的喹诺酮类耐药决定区突变上调外排泵,通常介导对氟喹诺酮类耐药[90]。

最后,对于CRAB感染,没有明确的“护理标准”抗生素方案来评估各种治疗方案的有效性。常用药物之间的稳健比较有效性研究有限。支持具有CRAB活性的特定药物的优先级或支持常用的治疗CRAB的联合方案的附加效益的数据仍不完整。


问1:治疗蟹状蟹感染的一般方法是什么?

建议方法:对于由CRAB引起的轻微感染,单一的活性物质可能足够。在可用的选择中,专家组建议氨苄西林舒巴坦作为首选药物。至少两种药物的联合治疗在体外鉴于支持任何单一抗生素的有效性的临床数据有限,建议将其用于中重度CRAB感染的治疗。

基本原理

单一的活性物质可能对由CRAB引起的轻微感染有效。界定蟹类感染的严重程度并不总是那么简单。轻度感染可能包括尿路感染、皮肤和软组织感染、气管炎,有适当的临床变化表明感染而不是定植,但没有血流动力学不稳定的证据。在潜在的治疗方案中,专家小组建议在证实易感性后,氨苄西林-舒巴坦作为首选药物(表1).苏巴坦的独特活动答:baumannii已经观察到在体外研究[92-94]、动物模型[95]和临床结果数据[96-100],如问题3.标准剂量氨苄西林-舒巴坦和高剂量氨苄西林-舒巴坦对对氨苄西林-舒巴坦敏感的分离株引起的轻度螃蟹感染是否具有相同的疗效,目前没有足够的数据来确定。专家组倾向于高剂量的氨苄西林-舒巴坦,然而,承认标准剂量对易受氨苄西林-舒巴坦感染的CRAB分离株引起的轻度感染患者是合理的,特别是在不耐受或毒性排除使用高剂量氨苄西林-舒巴坦的情况下(表1).轻度CRAB感染的替代治疗方案包括二甲胺四环素、替加四环素、多粘菌素B(用于膀胱炎的粘菌素)或头孢妥醇问题4问题5,问题6.当对氨苄西林-舒巴坦无敏感性时,大剂量氨苄西林-舒巴坦仍可能是一种有效的治疗选择[97,101,102]。专家小组建议,如果使用氨苄西林-舒巴坦治疗对氨苄西林-舒巴坦不敏感的轻度CRAB感染,应添加第二种活性药物。

至少两种药物的联合治疗,最好是在体外鉴于支持任何单一抗生素的有效性的临床数据有限,建议至少在观察到适当的临床反应之前,对中度至重度的CRAB感染进行治疗。尽管七项临床试验中只有一项发现使用联合抗生素治疗CRAB感染可改善临床疗效[96,103-108](问题2).值得注意的是,证明联合治疗有任何益处的临床试验是唯一一项在联合治疗组中包含高剂量氨苄西林-舒巴坦的临床试验[96]。

对于中度至重度的CRAB感染,建议将大剂量氨苄西林-舒巴坦作为联合治疗的组成部分(表1).即使CRAB分离物对氨苄西林-舒巴坦不敏感,专家小组认为,考虑将大剂量氨苄西林-舒巴坦作为中重度CRAB感染联合治疗的组成部分可能仍然是合理的(问题3).

磷霉素和利福平不建议作为联合治疗的组成部分[105,107,108](问题2问题6).该小组也不建议使用雾化抗生素作为CRAB肺炎的辅助治疗,因为在临床试验中观察到缺乏益处[109-111],考虑到在受感染的肺部分布不均,以及潜在的呼吸道并发症,如支气管收缩[112-115](问题7).


问题2:联合抗生素疗法在治疗CRAB引起的感染中有什么作用?

建议方法:由于支持单一抗生素的临床数据有限,建议在可能的情况下,至少使用两种活性药物联合治疗中重度CRAB感染,至少在观察到临床改善之前。可考虑使用单一活性药物治疗轻微的CRAB感染。

基本原理

建议对中度至重度感染的治疗采用联合疗法,即使单一药物表现出活性。在临床改善得到证实后,或在可能需要延长治疗时间的情况下(如骨髓炎),可以考虑对单一活性药物进行降压治疗。在体外动物研究也有相互矛盾的发现,但一些调查表明,不同的组合方案增加了细菌杀灭能力[116-124]。已有大量观察性研究评估联合治疗的作用单药治疗CRAB感染的疗效不同[102,124-144]。患者群体的异质性、传染源、定植分离株的纳入、抗生素和使用剂量的变化、数量少以及治疗部门之间的不平衡,使得对这些研究的解释具有挑战性。

七个随机对照试验研究了联合治疗对CRAB感染的作用,七个试验中只有一个试验(有几个方法学问题)表明联合治疗有潜在的益处[96,103-108]。值得注意的是,由于研究中报告的剂量不一致和不清楚,专家组决定不报告个别研究中使用的粘菌素剂量。在包括多粘菌素的七个临床试验中,没有一个研究多粘菌素B的作用,多粘菌素B的药代动力学特性比粘菌素更好[145]。

一项包括210名患有侵袭性CRAB感染的重症监护病房(ICU)患者的试验比较了仅接受粘菌素治疗的患者的结果粘菌素与利福平(在美国称为利福平)联合使用,并没有发现30天死亡率的差异,两个研究组的死亡率为43%[106]。另一项包括43名CRAB肺炎患者的试验也比较了粘菌素单药治疗和粘菌素联合利福平治疗[107]。在医院内,粘菌素组的死亡率为73%,利福平组为62%,没有达到统计学意义。第三项研究随机选取了9名耐粘菌素患者答:baumannii(未描述碳青霉烯类药敏状态),并发现粘菌素组和粘菌素加利福平组的临床反应无差异(分别为80% vs. 67%)[108]。在所有这三个试验中,都没有使用最佳剂量的粘菌素。后两项研究的样本量小,限制了对研究结果的解释。

第四个试验包括不同类型的CRAB感染患者,将94名患者随机分为单独使用粘菌素或粘菌素联合磷霉素两组[105]。在粘菌素单药组和粘菌素-磷霉素组,28天内死亡率分别为57%对47%,临床失败率分别为45%对40%。目前尚不清楚处理组之间的统计等效性是否归因于样本量相对较小。无论如何,静脉注射磷霉素目前在美国是不可用的,这使得它与本指导文件的相关性有限。

两个大型试验评估了粘菌素单一疗法的作用粘菌素与美罗培南联合使用[103,104]。在第一项研究中,312名患有CRAB菌血症、肺炎或尿路感染的患者被随机分为粘菌素组粘菌素加美罗培南组间28天死亡率(46% vs. 52%)和临床失败(83% vs. 81%)无差异[104]。第二项试验在本指导文件发表时尚未进行同行评审,包括328名耐药患者答:baumannii血流感染或肺炎随机选择单独使用粘菌素,比较粘菌素联合美罗培南[103]。粘菌素单一治疗组和联合治疗组的28天死亡率分别为46%对42%,临床失败率分别为70%对64%。在这两项试验中,研究人员得出结论,在粘菌素中添加美罗培南并不能改善严重CRAB感染患者的临床结果。

第7项试验包括39例CRAB肺炎患者,临床分离株显示对粘菌素和舒巴坦均敏感,患者随机分为粘菌素单药治疗组和粘菌素联合大剂量舒巴坦组(每日总剂量为24 g氨苄西林-舒巴坦[4 g氨苄西林和2 g舒巴坦静脉注射,q6h][96]。第5天临床改善观察到16%和70%的患者使用粘菌素粘菌素-舒巴坦臂分别p<0.01;然而,研究人员对治疗分配并不知情。允许患者在第5天之后改用其他抗生素,排除了两组之间28天死亡率或临床失败的准确比较。

尽管七项临床试验中只有一项证明了联合治疗对治疗CRAB感染有统计学意义上的显著益处,但专家小组倾向于对中重度CRAB感染使用联合治疗,原因如下:(1)缺乏可靠的临床数据支持使用任何单一药物治疗CRAB感染在体外防治螃蟹(问题3 - 8);(2)由于常见的经验性抗生素方案通常对CRAB无效,所以几乎普遍延迟启动有效治疗,预计会导致CRAB感染的细菌负担高;(3)易感染螃蟹的患者一般为慢性和危重症,免疫系统可能受损,使用联合治疗,至少在初期可加速康复;(4)最初对CRAB表现出活性的抗生素可能会迅速产生耐药性,因此联合治疗增加了至少一种活性剂被使用的可能性。

可考虑作为联合治疗组成部分的潜在选择包括氨苄西林-舒巴坦(首选)、四环素衍生物(对米诺环素有最多的经验,其次是替加环素,对埃拉环素或奥马达环素几乎没有临床数据)、多粘菌素B、延长输注美罗培南或头孢妥col (问题3 - 7表1).该小组建议将氨苄西林-舒巴坦作为联合治疗的组成部分,即使已经证明对该药物有耐药性(问题3).根据两项临床试验[103,104]的结果,不建议在不添加第三种药物的情况下联合使用美罗培南和粘菌素(或多粘菌素B)治疗CRAB感染;然而,氨苄西林-舒巴坦、美罗培南和多粘菌素B的组合仍然是一个考虑因素,这种组合的支持数据通常仅限于在体外研究[92]。专家小组认为没有足够的证据表明磷霉素或利福平是联合治疗的组成部分(问题8)[105, 107, 108]。


问题3:氨苄西林-舒巴坦在治疗CRAB感染中的作用是什么?

建议方法:当易感性被证实时,大剂量氨苄西林舒巴坦是治疗CRAB感染的首选药物。大剂量氨苄西林-舒巴坦作为联合治疗的一个组成部分仍然是一个治疗考虑,即使没有证明易感性。

基本原理

舒巴坦是一种竞争性的,不可逆的β-内酰胺酶抑制剂,在高剂量时,饱和PBPs (PBP1和PBP3)答:baumannii隔离(86、146)。苏巴坦的独特活动答:baumannii分离已经证明通过在体外研究[92-94],动物模型[95],临床结果资料[96-100]。舒巴坦的有效活性是其他β-内酰胺酶抑制剂(如克拉维酸)所没有的。专家小组建议优先考虑大剂量氨苄西林-舒巴坦单药治疗轻度的CRAB感染。标准剂量氨苄西林-舒巴坦和高剂量氨苄西林-舒巴坦对对氨苄西林-舒巴坦敏感的分离株引起的轻度螃蟹感染是否具有相同的疗效,目前没有足够的数据来确定。专家小组支持大剂量氨苄西林-舒巴坦,承认标准剂量对轻微的CRAB感染患者是合理的,不耐受或毒性排除了使用大剂量(表1).专家组建议将大剂量氨苄西林-舒巴坦作为中重度感染联合治疗的组成部分(表1).

两项meta分析评估了已发表的针对CRAB感染的各种治疗方案的观察和随机临床结果数据[99,100]。2021年发表的一项meta分析包括18项研究和1835名患者,发现大剂量氨苄西林-舒巴坦(氨苄西林-舒巴坦每日总剂量至少为18克/天)与第二种药物联合使用是降低感染CRAB危重患者死亡率的最有效方案[99]。此外,以舒巴坦为基础的方案与以多粘菌素为基础的方案相比,肾毒性不太明显。2017年发表的一项较早的meta分析包括23项观察性研究或临床试验和2118名CRAB感染患者[100]。这项研究发现,在评估以舒巴坦为基础、以多粘菌素为基础或以四环素为基础的方案时,舒巴坦对降低死亡率的影响最大。未对不良事件进行比较[100]。

中描述的问题2一项包括39名CRAB肺炎患者(临床分离株对粘菌素和舒巴坦均敏感)的临床试验发现,在随机接受粘菌素单药治疗的患者中,与粘菌素联合大剂量舒巴坦(每日总剂量为24 g氨苄西林-舒巴坦[4 g氨苄西林和2 g舒巴坦q6h]相比,有16%和70%的患者在第5天临床得到改善[96]。该试验有许多重要的局限性:样本量小,开放标签设计可能导致有偏见的结果分配,无法进行适当的长期结果评估。尽管存在这些局限性,但该试验确定了粘菌素-舒巴坦联合治疗CRAB感染的临床改善。另一项独立试验将28例CRAB肺炎患者随机分为粘菌素单药治疗组和氨苄西林-舒巴坦单药治疗组(每日总剂量为27 g氨苄西林-舒巴坦[6 g氨苄西林和3 g舒巴坦静脉注射q8h)[101]。28天死亡率或临床失败的差异均无统计学意义(在粘菌素组和氨苄西林舒巴坦组患者中分别为33%比30%和33%比38%)。两组比较,肾毒性分别为33%和15%。当评价的整体在体外在此基础上,专家小组认为氨苄西林-舒巴坦是治疗CRAB感染的首选药物。

不到50%的蟹株对氨苄西林-舒巴坦敏感[147,148]。当对氨苄西林-舒巴坦无敏感性被证实时,专家小组认为,基于舒巴坦饱和改变PBP靶点的潜力,氨苄西林-舒巴坦可能仍然是一种有效的治疗选择[92,97,101,102]。专家小组建议,如果使用氨苄西林-舒巴坦治疗对氨苄西林-舒巴坦不敏感的轻度CRAB感染,应添加第二种药物;如果对氨苄西林-舒巴坦不敏感的中度至重度CRAB感染,应添加一种或多种额外药物。

氨苄西林舒巴坦使用2:1配方;例如,3克氨苄西林-舒巴坦由2克氨苄西林和1克舒巴坦组成。建议氨苄西林-舒巴坦每日总剂量为27克,相当于9克舒巴坦延长或连续输注(例如,每8小时静脉注射9克[3克舒巴坦],输注时间超过4小时)[92,93,96,97,149]。由于关于大剂量氨苄西林-舒巴坦的安全性和耐受性的数据有限,特别是长期使用和作为联合治疗的组成部分,在观察到充分的临床改善后,可以考虑将剂量缩小到单一活性药物来完成疗程。此外,如前所述,氨苄西林-舒巴坦每日总剂量为18克,相当于6克舒巴坦,可考虑用于轻度、氨苄西林-舒巴坦易感的蟹类感染。


问题4:多粘菌素在治疗CRAB引起的感染中有什么作用?

建议方法:多粘菌素B可作为轻度CRAB感染的单一疗法,可与至少一种其他药物联合治疗中度至重度CRAB感染。建议用粘菌素代替多粘菌素B治疗尿路CRAB感染。

基本原理

以氨苄西林-舒巴坦为基础的方案仍然是治疗CRAB感染的首选药物问题3;在以多粘菌素为基础的治疗方案和以四环素为基础的治疗方案之间进行优先选择的证据并不可靠[52,132,150,151]。在两项荟萃分析中,以多粘菌素为基础的方案被认为比以四环素为基础的方案更有效,尽管多粘菌素的肾毒性通常更高[99,100]。在多粘菌素和四环素衍生物之间的选择应基于个性化的患者危险因素。患者在接受多粘菌素药物时应密切监测其潜在的肾毒性和神经毒性[152-156]。

多粘菌素,包括粘菌素和多粘菌素B,有可靠的在体外大多数已发表的文献集中在粘菌素[93,94]。该小组优先建议在考虑多粘菌素为基础的方案时使用多粘菌素B,因为多粘菌素比粘菌素更有利的药代动力学特征[145]。粘菌素在CRAB尿路感染中被认为是有效的,因为它会在尿路中转化为活性形式。多粘菌素B对CLSI无敏感性类别答:baumannii;大多数证据表明,多粘菌素的益处会在多粘菌素MICs >2微克/毫升时减弱[157]。

鉴于多粘菌素的四个主要问题,专家小组倾向于将多粘菌素作为中重度CRAB感染的联合治疗的组成部分,以增加治疗方案中至少一种制剂对CRAB具有活性的可能性。首先,用常规给药策略获得的血清中多粘菌素浓度变化很大,可能不足以达到有效的杀菌活性[145]。其次,治疗全身感染所需的剂量接近肾毒性阈值,使治疗窗口非常狭窄(即,达到1-log可能需要~2 mcg/mL10减少细菌生长,但这也是与肾毒性相关的阈值)[158]。第三,静脉多粘菌素在肺上皮衬液中的活性是次优的,不能在肺中充分杀死细菌[159-161]。最后,有多粘菌素单药治疗的临床失败和耐药出现的报道[157,162-165]。


问题5:四环素衍生物在治疗CRAB感染中的作用是什么?

建议方法:四环素衍生物可作为轻度CRAB感染的单一疗法,并可与至少一种其他药物联合使用,用于治疗中度至重度CRAB感染。在这些药物中,专家组更倾向于二甲胺四环素,因为这种药物有长期的临床经验和CLSI敏感性解释标准的可用性。大剂量替加环素是一种替代选择。在获得更多的临床数据之前,该小组不建议使用埃伐环素治疗CRAB感染。

基本原理

一些四环素衍生物有在体外抗螃蟹活性包括米诺环素,替加环素和埃拉环素。这些药物能够逃脱常见的四环素耐药机制[166,167]。CRAB分离株对这些药物产生耐药性的频率尚未明确,但通过各种rnd型转运蛋白过表达引起的药物外排发生[168,169]。人们普遍担心四环素衍生物在给药后组织分布迅速,导致其在尿液中的浓度有限,血清浓度较低[78]。

自20世纪60年代引入二甲胺四环素以来,已有大量临床经验使用二甲胺四环素[170]。它在市面上有口服和静脉注射两种剂型。国际监测数据显示二甲胺四环素对大约60-80%的CRAB分离株有效[171,172]。在体外药效学数据表明,高剂量米诺环素(700 mg加载剂量后,每12小时350mg)治疗CRAB感染可能比标准剂量米诺环素更有效,特别是与高剂量舒巴坦和多粘菌素B联合使用时[93]。在实践中推荐这一剂量的米诺四环素之前,需要有临床数据证明其安全性和有效性。米诺四环素治疗CRAB感染尚未经过严格的试验,尽管已有描述其使用的病例系列报告[173-177]。从这些观察性报告中得出关于二甲胺四环素有效性的结论是具有挑战性的,因为它们有重要的局限性(例如,样本量小、选择偏差、定植和感染之间的区分不足、感染部位不均匀)。尽管现有数据有限,专家小组认为二甲胺四环素是治疗CRAB感染的一个合理的治疗选择(每日两次,200mg,静脉或口服),因为使用二甲胺四环素治疗CRAB感染没有明确的临床失败信号,而且CLSI的敏感性标准也可用(表1).

替加环素是一种四环素衍生物,只能作为静脉配方使用。CLSI和美国食品和药物管理局都没有替加环素对CRAB分离株的药敏解释标准,二甲胺环素指标也不能用于预测替加环素指标,因为四环素衍生物的药敏百分比存在差异[178]。几项观察性研究和15项随机试验的荟萃分析表明,替加环素单药治疗与用于治疗肺炎的多种替代方案相比死亡率更高相关,而不仅仅局限于由CRAB引起的肺炎[131,179 -181]。随后的研究表明,当开出高剂量替加环素时(单剂量静脉注射200 mg,随后100 mg静脉注射q12h),替加环素和比较剂之间的死亡率差异不再明显[182-184]。如果替加环素被处方用于治疗CRAB感染,专家小组建议使用大剂量(表1).

虽然二甲胺四环素或替加环素单用治疗可能足以治疗轻度的CRAB感染,但专家小组建议,对于中度至重度的CRAB感染,应同时使用其中一种药物与至少一种额外的药物联合使用。在20-40%的患者中,这两种药物都与恶心有关,这可能在高剂量时更为常见[185-187]。当作为联合方案的组成部分使用时,在观察到适当的临床反应以限制抗生素相关不良事件的发生后,可以考虑将其中任何一种药物过渡到单一活性药物。

尽管对于CRAB,替加环素的MIC一般比替加环素的MIC低2- 8倍[178,188,189],但由于替加环素和替加环素的药效学特征不同,这些药物间MIC分布差异的临床相关性尚不清楚。与替加环素一样,对埃拉环素没有CLSI敏感性解释标准。研究eravac环素疗效的临床试验没有纳入CRAB感染患者[190,191],而描述其治疗CRAB感染疗效的上市后临床报告几乎不存在。鉴于埃若环素的临床数据不足,专家小组建议将其使用限制在二甲胺四环素和替加环素没有活性或无法耐受的情况下。有限的在体外评价奥马达环素(一种具有静脉和口服配方的四环素衍生物)抗CRAB活性的数据表明,与其他四环素衍生物相比,其效力较低,且药代动力学和药效学特征不佳[192-195]。该委员会不认可使用奥马达环素治疗CRAB感染。


问题6:延长输注美罗培南在治疗CRAB感染中的作用是什么?

建议方法:大剂量延长输注美罗培南可作为中重度CRAB感染联合治疗的组成部分。不建议在没有第三种药物的情况下使用多粘菌素和美罗培南联合治疗CRAB感染。

基本原理

在体外数据显示,由(1)美罗培南、氨苄西林-舒巴坦和二甲胺四环素或(2)美罗培南、氨苄西林-舒巴坦和多粘菌素B组成的三联疗法可能导致对CRAB的细菌根除[92-94]。中描述的问题2在美国,两项大型试验评估了粘菌素单一疗法的作用粘菌素加美罗培南最佳剂量(即每8小时静脉滴注2克)[103,104]。在第一项研究中,312例CRAB感染患者中,粘菌素单药组和粘菌素美罗培南组在28天死亡率(46% vs. 52%)和临床失败(83% vs. 81%)方面分别没有差异[104]。在第二次试验的328例CRAB血流感染或肺炎患者中,粘菌素单药组和粘菌素美罗培南组28天死亡率分别为46%对42%,临床失败率分别为70%对64%[103]。专家小组不建议联合使用粘菌素-美罗培南(不添加至少一种其他药物),因为两项临床试验都没有显示这种联合治疗CRAB感染的益处。

亚胺培南西司他丁可作为美罗培南的替代品(表1)并可能对一些美罗培明耐药菌株保持活性[196-198]。由于氨苄西林-舒巴坦和美罗培南(或亚胺培南-西司他丁)在治疗CRAB感染时都将给予大剂量,因此存在潜在的附加-内酰胺毒性,特别是神经不良事件,在联合使用时应予以监测。


问题7:头孢哌啶醇在治疗CRAB感染中的作用是什么?

建议的方法Cefiderocol应局限于对其他抗生素耐药的CRAB感染的治疗,或对其他药物不能耐受而不能使用的情况。当使用头孢吡醇治疗CRAB感染时,专家组建议将该药物作为联合治疗方案的一部分。

基本原理

Cefiderocol是fda批准的唯一一种新型β-内酰胺药物在体外对蟹类分离株的活性。国际监测研究表明,根据CLSI敏感性标准≤4 mcg/mL,约95%的CRAB分离株对头孢吡醇敏感[199-204]。在接近人类暴露于头孢地醇的剂量下,细菌停滞在一个答:baumanniicefiderocol mic≤4 mcg/mL的感染小鼠大腿和肺部模型[202,205]。一项包括54例CRAB感染患者的随机对照试验(RCT)在研究结束时确认死亡率为49%,头孢地罗col组为18%可用的最佳治疗臂(主要由多粘菌素为基础的方案组成)分别[206]。在患有肺炎和血流感染的患者中观察到头孢地洛的不良疗效。第二项随机试验专门评估随机接受头孢地鲁或大剂量美罗培南延长输注的肺炎患者,发现两种治疗方案之间的临床结果无差异,包括36例CRAB肺炎患者[207]。

由于第一项试验中可用的最佳治疗组所使用的方案存在异质性,结合两项试验时,CRAB患者数量相对较少,且难以区分呼吸道定植和感染,因此将结果置于背景下具有挑战性[208]。然而,如果使用头孢吡醇治疗侵袭性蟹状蟹感染,则应谨慎使用。该小组建议,在获得更有利的关于头孢地鲁作为单一疗法的活性的临床数据之前,将头孢地鲁作为联合疗法的组成部分,以增加至少一种有效药物作为治疗方案一部分的可能性。该小组还建议,在其他治疗方案用尽后,限制对中重度CRAB感染患者使用头孢地鲁的考虑。


问题8:利福霉素在治疗CRAB引起的感染中的作用是什么?

建议方法:尽管有前途在体外和动物研究(特别是利福霉素),专家组不赞成使用利福霉素或其他利福霉素作为CRAB治疗的组成部分,直到临床结果研究证实其益处。

基本原理

利福霉素类抗生素包括利福平、利福比丁和利福喷丁等抑制细菌RNA聚合酶的药物[209]。资料显示利福布丁对答:baumannii在这两个在体外动物模型,明显高于利福平[210-212]。由于多粘菌素具有破坏细菌细胞膜通透性的能力,利福霉素和多粘菌素之间的协同作用被提出,这可能促进利福霉素在细胞内的渗透,进而抑制细菌蛋白质合成[211]。

三个随机试验比较了仅接受粘菌素治疗的CRAB患者的临床结果粘菌素联合利福平(问题2)(106 - 108)。一项包括210例侵袭性CRAB感染的ICU患者的试验比较了仅接受粘菌素治疗的患者的结果粘菌素联合利福平在两个研究组均发现43%的死亡率[106]。另一项包括43名CRAB肺炎患者的试验也比较了粘菌素单药治疗和粘菌素联合利福平[107],发现粘菌素组的住院死亡率为73%,而粘菌素-利福平组为62%,没有统计学意义。第三项研究随机选取了9名耐粘菌素患者答:baumannii并发现粘菌素组(80%)和粘菌素加利福平组(67%)之间的临床反应没有差异[108]。

不可否认,所有这些试验都有局限性,包括粘菌素的次优剂量和样本量小。虽然有增强在体外而且在活的有机体内利福布丁的疗效,目前尚不清楚如果利福平被利福布丁取代是否会观察到临床益处[213]。鉴于已知的与利福霉素相关的毒性和药物相互作用[214],以及现有临床试验中未观察到的益处,在临床结果研究确认其益处之前,专家小组不赞成将利福霉素作为CRAB疗法的组成部分。


问题9:抗生素喷雾在治疗CRAB引起的呼吸道感染方面有何作用?

建议方法:专家小组不建议在治疗由CRAB引起的呼吸道感染时加入喷雾抗生素。

基本原理

在观察性研究中,雾化抗生素治疗革兰氏阴性肺炎的临床疗效存在矛盾的发现[215-242]。三项随机对照试验比较了革兰氏阴性呼吸机相关性肺炎患者与雾化抗生素的预后安慰剂。所有三个试验都允许使用全身抗生素,由治疗的临床医生自行决定。简而言之,一项试验比较了100名肺炎(65%由肺炎引起)成人的结果答:baumannii)用喷雾粘菌素治疗安慰剂[109];第二项试验比较了142名肺炎(20%由肺炎引起)成人的结果答:baumannii)接受阿米卡星/磷霉素雾化治疗安慰剂[110];第三次试验比较了508名肺炎(29%由肺炎引起)成人的结果答:baumannii)用雾化阿米卡星治疗安慰剂[111]。这三项临床试验均未显示,与安慰剂相比,使用雾化抗生素治疗呼吸机相关性肺炎可改善临床疗效或提高生存率,包括耐药病原体亚组分析[109-111]。

这些试验缺乏临床效益的原因尚不清楚。在一项药代动力学-药效学建模研究中,将粘菌素前药雾化输送到危重患者的肺上皮粘膜液中达到了较高的活性药物水平[243]。然而,雾化抗生素很可能不能充分渗透和/或分布于整个肺组织,以发挥显著的杀菌活性[113],部分原因可能是在喷射喷雾器等次优输送装置中使用了非专门为吸入设计的肠外配方[11,115]。对于雾化抗生素作为静脉抗生素的辅助治疗的作用,专业协会表达了相互矛盾的观点[244-246]。该小组建议反对使用雾化抗生素作为CRAB肺炎的辅助治疗,因为在临床试验中观察不到益处,担心在受感染的肺部分布不均,并担心10-20%接受雾化抗生素的患者会出现支气管狭窄等呼吸系统并发症[112]。

Stenotrophomonas maltophilia

Stenotrophomonas maltophilia是一种需氧,葡萄糖非发酵革兰氏阴性杆菌,在水环境中普遍存在。这种生物有着悠久的命名变化历史和复杂的系统发育[247-249]。尽管人们普遍认为它的致病性低于许多其他院内微生物,美国maltophilia产生生物膜和毒力因子,可使易感宿主(如有潜在肺部疾病和血液恶性肿瘤的宿主)定植或感染[250,251]。

Stenotrophomonas maltophilia感染带来的管理挑战与CRAB感染非常相似。首先,尽管美国maltophilia是否有可能引起严重的疾病,往往是不清楚的美国maltophilia代表一种定植有机体或真正的病原体,特别是在有潜在肺部疾病的患者中,如囊性纤维化或呼吸机依赖[252-256]。美国maltophilia通常作为多微生物感染的组成部分恢复-进一步挑战了靶向美国maltophilia治疗(247、257)。重要的是,美国maltophilia在主要由出血性肺炎或菌血症引起的血液恶性肿瘤人群中,可成为引起相当大发病率和死亡率的真正病原体[7,258 -263]。

其次,药物携带的大量抗微生物药物耐药性基因和基因突变阻碍了治疗的选择美国maltophilia隔离(247、249)。L1金属β-内酰胺酶和L2丝氨酸β-内酰胺酶使大多数传统β-内酰胺无效美国maltophilia.L1水解青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类,但不水解氨曲南。L2具有延长头孢菌素活性和水解氮曲南的能力[247]。美国maltophilia通过染色体氨基糖苷乙酰转移酶表现出对氨基糖苷类药物的固有抗性[264]。此外,美国maltophilia可累积多药外排泵,降低四环素类和氟喹诺酮类药物的活性,染色体Smqnr进一步降低氟喹诺酮类药物有效性的基因[265]。

第三,“护理标准”的抗生素治疗方案美国maltophilia评估各种治疗方案的有效性的感染是不明显的。常用药物之间的稳健比较有效性研究美国maltophilia是缺乏。在有活动的代理之间优先排序的数据美国maltophilia而确定常用的联合治疗方案的附加效益仍然不完整。

最后,美国maltophilia抗生素敏感性测试存在问题。CLSI为七种制剂建立了MIC解释标准美国maltophilia: TMP-SMX,替卡西林-克拉维酸,头孢他啶,头孢噻醇,左氧氟沙星,米诺环素,氯霉素。替卡西林-克拉维酸酯的生产已经停止,氯霉素在美国由于显著的毒性而很少使用[266],剩下的5种药物的临床相关抗生素MIC数据可以提供给临床医生。临床实验室常用的头孢他啶和左氧氟沙星MIC检测方法等药物结果的可重复性,用于提供大多数药物断点的药代动力学-药效学数据有限,以及确定MIC与临床结果之间相关性的数据不足,这些因素影响了MIC解释标准的可信度。多粘菌素尚无CLSI敏感性标准[269]。不完整的美国maltophilia生长抑制常发生在多粘菌菌孔,提示异抗性。多粘菌素MICs的准确性和重现性都存在挑战[270,271]。该小组不建议多粘菌素用于治疗美国maltophilia感染。


问题1:治疗由……引起的感染的一般方法是什么美国maltophilia?

建议方法:对于轻度感染,建议使用TMP-SMX、二甲胺四环素、替加环素、左氧氟沙星或头孢噻醇单药治疗;在这些药物中,专家小组建议将TMP-SMX和二甲胺四环素作为首选药物。头孢他啶不建议用于治疗美国maltophilia不管感染的严重程度给予固有的β-内酰胺酶产生美国maltophilia可能使头孢他啶无效。对于中度至严重的感染,建议使用以下三种方法:(1)使用联合治疗,以TMP-SMX和米诺环素为首选联合治疗;(2)如果单独使用TMP-SMX的临床改善有延迟,则开始使用TMP-SMX单药治疗,并加入第二种药物(米诺环素[首选]、替加环素、左氧氟沙星或头孢噻醇);或(3)当预期其他药物不耐受或无活性时,使用头孢他啶-阿维巴坦和阿曲南联合治疗。

基本原理

对于轻度感染和多微生物感染,在其中起作用美国maltophilia由于病原体尚不清楚,可考虑使用TMP-SMX、米诺环素、替加环素、左氧氟沙星或头孢妥醇作为单一疗法(问题2 - 5).TMP-SMX传统上被认为是治疗的首选药物美国maltophilia感染(问题2).因为潜在的组合射流泵和Smqnr使左氧氟沙星在治疗期间失去活性的基因美国maltophilia感染[272-274],专家小组建议慎用左氧氟沙星(问题4).同样,尽管有前途在体外根据动物实验数据,开头孢吡醇处方时要谨慎直到有更多的临床数据调查其作用美国maltophilia感染可用(问题5).头孢他啶不建议用于治疗美国maltophilia由于L1金属β-内酰胺酶和L2丝氨酸β-内酰胺酶的存在,它并不被认为是有效的,因此无论是作为单一疗法还是作为联合疗法的组成部分美国maltophilia[249] (问题7).

在的情况下美国maltophilia引起中度至重度疾病时,建议使用以下三种方法中的任何一种:(1)至少使用上述两种药物的联合治疗,至少在观察到临床改善之前,主要是因为支持任何单一药物的临床数据有限;(2)如果没有观察到适当的临床反应,则采用启动TMP-SMX并添加第二种药物的顺序方法(问题2 - 5),或在排除使用TMP-SMX或米诺环素的情况下,可考虑联合使用头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南(问题6).在体外数据相互矛盾,但几项调查表明,TMP-SMX与第二种药物(包括米诺环素、氟喹诺酮类和头孢吡醇)之间的协同作用美国maltophilia隔离(275 - 278)。比较单一疗法和联合疗法的临床结果数据同样存在矛盾,且仅限于观察性研究,受选择偏倚、样本量小、患者、微生物和治疗特征的显著异质性等问题困扰[279-281]。


问题2:甲氧苄啶-磺胺甲恶唑在治疗由美国maltophilia?

建议方法:TMP-SMX单药治疗是轻症的首选治疗药物美国maltophilia感染。建议将TMP-SMX作为单一疗法,或最好与另一种活性药物联合应用于中度至重度感染。

基本原理

TMP-SMX是历史性的一线治疗美国maltophilia感染。监测研究一直表明,TMP-SMX有超过90%的可能性对美国maltophilia[282, 283],尽管人们越来越认识到美国maltophilia对TMP-SMX耐药的分离株[277,284]。此外,使用TMP-SMX进行治疗有广泛的临床经验美国maltophilia感染。

尽管使用了TMP-SMX的频率美国maltophilia感染,严格的临床数据调查其有效性几乎不存在。评估TMP-SMX治疗的最大研究是91例患者的病例系列美国maltophilia血流感染,14天内死亡率为25%[281]。在该研究中,少数患者接受了除TMP-SMX以外的药物,因此无法进行比较有效性评估。已经进行了一些比较TMP-SMX与其他药物(即四环素衍生物或氟喹诺酮类药物)的相对较小的观察性研究,结果普遍类似[274,285-287];这些研究有许多显著的局限性,详见问题3而且问题4.尽管缺乏临床数据支持这一建议,专家小组仍然认为TMP-SMX是首选的治疗方案美国maltophilia感染,考虑到长期使用它的经验和没有明确的相关临床失败信号。中描述的问题1,而TMP-SMX单药治疗是轻症的合理选择美国maltophilia对于中、重度感染,在启动TMP-SMX时,建议使用两种方法之一:使用联合治疗,在TMP-SMX中添加第二种药物(如米诺环素、替加环素、左氧氟沙星、头孢哌醇),至少直到观察到临床改善,或者,对于较轻的感染,如果没有观察到适当的临床反应,则采用启动TMP-SMX并添加第二种药物的顺序方法。TMP-SMX的药效学数据有限美国maltophilia(275、288);建议的剂量包括表1


问题3:四环素衍生物在治疗由Stenotrophomonas maltophilia?

建议方法:高剂量二甲胺四环素单药治疗是轻症的治疗考虑美国maltophilia感染。大剂量米诺环素联合另一种活性药物,至少在观察到临床改善之前,建议中重度治疗美国maltophilia感染。因为稍微更有利在体外与二甲胺四环素相关的数据、CLSI突破点的可用性、口服配方以及二甲胺四环素相对于替加环素可能改善的耐受性,专家组更倾向于二甲胺四环素而不是替加环素,尽管替加环素也是一种治疗选择美国maltophilia感染。

基本原理

四环素衍生物,如二甲胺四环素、替加环素和埃拉环素,在检测时mic一般较低美国maltophilia在监测研究中[278,289-292]。这两个在体外而且在活的有机体内关于埃拉环素作用的数据美国maltophilia是稀缺的。奥马达环素是一种四环素衍生物,口服和静脉注射剂型有限在体外活动对美国maltophilia相对于其他四环素衍生物[289]。

监测研究报告二甲胺四环素和替加环素对约70-90%的美国maltophiliaMIC较低90通常观察到二甲胺四环素[278,289-292]。在四环素衍生物中,CLSI敏感性标准仅适用于二甲胺四环素[269]。米诺环素静脉注射剂量为100 mg,每隔12小时可达到90%以上的目标,而替加环素静脉注射剂量为100 mg,每隔12小时可达到约75%的目标[290]。二甲胺四环素和替加环素都广泛渗透到肺组织[293-296]。

研究四环素衍生物在治疗的临床结果数据美国maltophilia感染是有限的。一项观察性研究比较了45例急性心肌梗死患者的临床结果美国maltophilia不同身体部位的感染对使用TMP-SMX或二甲胺四环素治疗的患者的预后无差异[286]。另一项观察性研究评估119名患者美国maltophilia接受二甲胺四环素治疗的感染患者约80%的临床成功[297];没有比较臂。一项观察性研究包括45例美国maltophilia使用TMP-SMX或替加环素治疗的感染没有发现临床结果的差异[287]。这些研究有许多局限性,包括选择偏倚、样本量小、宿主和微生物数据的异质性以及使用额外的活性剂。

尽管存在这些局限性,但没有明确的临床失败信号表明二甲胺四环素或替加环素不是合理的治疗选择美国maltophilia感染。因为稍微更有利在体外关于米诺环素的数据、CLSI断点的可用性、口服配方以及米诺环素相对于替加环素可能改善的耐受性,专家组倾向于米诺环素。根据其他耐药病原体感染的治疗数据推断,建议在处方二甲胺四环素或替加环素时使用大剂量方案美国maltophilia感染[173,298,299](表1).在较高的剂量下(即200mg每日两次),二甲胺四环素静脉和口服制剂可望提供足够的药物水平。

人们普遍担心四环素衍生物在给药后组织分布迅速,导致其在尿液中的浓度有限,血清浓度较低[78]。因此,不建议使用美国maltophilia泌尿系感染,它们只作为联合治疗的组成部分美国maltophilia血流感染,至少在血液培养清除和观察到临床改善后。在接受二甲胺四环素或替加环素治疗的患者中,恶心和呕吐的发生率高达20-40%[185-187]。需要更多的数据来评估埃拉环素或奥马达环素在治疗的作用美国maltophilia感染。


问题4:氟喹诺酮类药物在治疗由Stenotrophomonas maltophilia?

建议方法:左氧氟沙星单药治疗是轻症的一种治疗选择美国maltophilia感染。在左氧氟沙星治疗期间出现耐药是一个值得关注的问题。如果用于中重度的治疗美国maltophilia感染时,左氧氟沙星应只考虑与第二种活性药物(TMP-SMX、米诺环素、替加环素、头孢地醇)联合使用。

基本原理

Stenotrophomonas maltophilia隔离经常港Smqnr其染色体中的耐药决定因子干扰氟喹诺酮与回转酶和拓扑异构酶的结合,导致氟喹诺酮类MICs增加[249,265]。由于耐多药外排泵的过表达,氟喹诺酮类药物的MICs可能进一步增加[282,300-302]。基线易感性百分比美国maltophilia在监测研究中,左氧氟沙星的比例约为30% - 80%[277,278,292,303]。一些研究已经证明了这一点美国maltophilia对左氧氟沙星敏感的分离株在治疗过程中可能出现左氧氟沙星mic升高[272- 274,304]。临床和实验室标准协会有左氧氟沙星的药敏标准美国maltophilia,但环丙沙星或莫西沙星并不适用[269]。

评价环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星单药治疗的时间杀伤曲线一般表明,这些药物在持续抑制美国maltophilia生长[290,305-308],但提示左氧氟沙星和莫西沙星作为联合治疗的组成部分可能有足够的活性[277,278]。药代动力学-药效学建模数据也表明氟喹诺酮类单一疗法可能不足以达到适当的目标美国maltophilia感染即使是在高剂量下[290]。在出血性小鼠模型中,左氧氟沙星和莫西沙星与安慰剂相比均与提高生存率相关美国maltophilia肺炎[309]。小鼠嗜中性粒细胞减少模型表明左氧氟沙星可能是最有效的分离美国maltophiliamic≤1 mcg/mL的菌株[310]。

人类数据的处理美国maltophilia感染几乎只局限于环丙沙星和左氧氟沙星。一项包含14项观察性研究的663例患者的meta分析比较了氟喹诺酮类药物和TMP-SMX之间的死亡率,约50%的患者接受氟喹诺酮类药物(其中环丙沙星34%和左氧氟沙星57%),50%的患者接受TMP-SMX[285]。单独评估时,环丙沙星或左氧氟沙星联合TMP-SMX的死亡率无差异。然而,当联合使用氟喹诺酮类药物时,与TMP-SMX相比,它们在预防死亡率方面似乎略有显著性差异,报告的死亡率分别为26%和33%。当分析对象是患有美国maltophilia血流感染方面,区分定植和感染的问题较少,因此使用氟喹诺酮类药物的益处并不明显。在上述meta分析后发表的一项观察性研究比较了31名接受左氧氟沙星治疗的患者和45名接受TMP-SMX治疗的患者,发现两组的结果相似[274]。与meta分析相似,对结果的解释具有挑战性,因为所有的感染位点都被包括在内,没有明确的定义区分定植和感染。

由于氟喹诺酮单药治疗效果不佳在体外研究,已知的抗性机制美国maltophilia鉴于氟喹诺酮类药物、治疗过程中耐药性的出现以及观察数据的固有偏差,专家小组建议,在治疗慢性阻塞性肺病时应谨慎使用氟喹诺酮类药物美国maltophilia感染。尽管氟喹诺酮类药物可被视为轻度感染的单一疗法,但专家小组建议,当处方用于治疗中度至重度感染时,它们只能作为联合治疗的组成部分,最好与TMP-SMX联合使用美国maltophilia感染。由于缺乏环丙沙星和莫西沙星的敏感性标准,专家小组建议在氟喹诺酮类药物中优先使用左氧氟沙星。与氟喹诺酮类药物使用相关的不良事件和耐药出现的可能性美国maltophilia在开处方时应考虑左氧氟沙星治疗期间的分离物[311]。


问题5:在治疗由美国maltophilia?

建议的方法: Cefiderocol单一疗法是轻症的一种治疗选择美国maltophilia感染,承认有限的临床数据可用的药剂。至少在观察到临床改善之前,建议使用头孢地鲁醇联合另一种活性药物治疗中重度美国maltophilia感染。

基本原理

头孢吡醇是一种新型铁素-头孢菌素类抗生素。监测研究表明易感性美国maltophilia分离株接近100%,即使是对其他常用处方药物耐药的分离株[199,277,312-314],但需要注意的是,研究通常是在该药物广泛临床使用之前进行的。充分达到头孢妥洛的目标的可能性很高在体外建模数据,包括肺部和血流感染[315,316]。中性粒细胞减少的大腿和肺部小鼠感染模型显示了头孢妥col的有效活性,并表明在活的有机体内疗效与美国maltophilia似乎与在体外在缺铁条件下的疗效,采用模拟人体给药[202,317]。

评价头孢妥醇治疗急性胰腺炎的临床资料美国maltophilia感染是稀缺。一项评估头孢妥醇对碳青霉烯耐药感染作用的随机试验包括5名患美国maltophilia感染[206]。所有5名患者都被分配到头孢妥洛组,排除了治疗方案之间的比较。5例患者中有4例死亡,包括3例未合并感染的患者中的2例。尽管临床数据有限,在体外数据和动物模型都非常令人鼓舞的使用头孢妥col治疗美国maltophilia感染。虽然单药治疗可能足以治疗轻度感染,但专家小组建议,在治疗中度至重度感染时,使用头孢地醇与第二种药物联合使用美国maltophilia感染,至少在观察到临床改善和更多许可后的数据可用来重新检查这一需求之前。


问题6:头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南在治疗由美国maltophilia?

建议的方法:中重度患者建议联合使用头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南美国maltophilia当TMP-SMX或二甲胺四环素都被认为是可行的治疗方案时,感染。

基本原理

头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南联合使用可以克服固有的L1和L2 β-内酰胺酶的活性美国maltophilia(249年,318 - 323年)。L1金属-β-内酰胺酶能水解头孢他啶-阿维巴坦,但不能水解氨曲南。L2丝氨酸β-内酰胺酶使头孢他啶和氨曲南失活,但阿维巴坦使其失活。因此,头孢他啶-阿维巴坦与阿曲南联合使用,可以使阿曲南绕过失活,成功到达青霉素结合靶蛋白美国maltophilia。尽管有限的临床数据与这种联合治疗美国maltophilia感染[320,324,325]时,专家小组认为头孢他啶-阿维巴坦和阿曲南联合使用(同时使用)[326]是中重度感染的合理治疗选择,如在血液恶性肿瘤人群中的肺炎或血流感染,以及在对其他药物不耐受或耐药排除使用的情况下。


问题7:头孢他啶在治疗由美国maltophilia?

建议方法:头孢他啶不是建议的治疗方案美国maltophilia由于β-内酰胺酶基因的存在而引起的感染美国maltophilia预计会使头孢他啶失去活性。

基本原理

该小组不建议处方头孢他啶治疗美国maltophilia由于L1和L2 β-内酰胺酶的内源性感染,预计会使其无效。几乎的30 - 40%美国maltophilia使用CLSI解释标准对头孢他啶敏感的分离株检测[292,303]。鼓励当地临床微生物实验室和抗生素管理团队传达头孢他啶可能无效s . maltophilia即使它对临床医生很敏感

在体外模型表明头孢他啶不能有效预防美国maltophilia增长[278]。评价头孢他啶对美国maltophilia感染几乎不存在[327]。另一个可能与失活β-内酰胺酶存在相关的问题是头孢他啶拮抗美国maltophilia临床微生物实验室常用的药敏方法可能不准确且不可重现[267,268]

笔记

致谢

作者对Deanna Buehrle、Kathleen Chiotos、Emily Heil、Erin K. McCreary、Navaneeth Narayanan、Jason Pogue和Eric Wenzler对本文件的批判性审查表示诚挚的感谢。我们也感谢美国传染病学会组织制定这一188金宝搏欢迎您治疗指南。

利益冲突摘要

以下清单反映了向美国工业安全局报告的内容。为了提供彻底的透明度,IDSA要求完全披露所有关系,无论与指导主题的相关性如何。对此类关系作为潜在利益冲突的评估由审查程序确定,其中包括董事会与标准与实践准则委员会的联络人进行的评估,如有必要,还包括与利益冲突和伦理委员会进行的评估。188bet备用网址188bet对可能的利益冲突的披露关系的评估是基于财务关系(即金钱金额)的相对权重和关系的相关性(即,独立观察员可能合理地将关联解释为与主题或审议建议相关的程度)。本指南的读者在审查披露清单时应注意这一点。P.D.T.没有什么可透露的,也没有接受任何商业团体的资助。S.L.A.担任Shionogi和Entasis Therapeutics的顾问;担任Merck, Paratek, Medicines Company, Zavante, Shionogi, Sempra和Theravance的顾问团成员;并接受了梅林塔和默克的研究资助。R.A.B.接受来自国家过敏和传染病研究所、退伍军人卫生管理局、盐野木、VenatoRx、默克、Allecra、Wockhardt、盐野木、阿斯利康、188金宝搏欢迎您哈林顿基金会和Entasis的研究资助;获得了tetrphasase和Steris的研究资金;并在编辑部工作抗菌药物和化疗mBio以及预防传染病退伍军人事务协会。188金宝搏欢迎您A.J.M.担任Merck, Shionogi, Qpex Biopharma, Accelerate Diagnostics和VenatoRX的顾问/顾问;接受了疾控中心和华莱士·h·库尔特基金会的研究资助;并担任Rempex和抗微生物药物耐药性服务的顾问。D.v.D。担任Qpex Biopharma, Shionogi和Merck的顾问团成员;接受盐野木和辉瑞公司的酬金;从英国抗菌化疗学会获得其他数字;接受盐野木的研究资助;曾担任Entasis、Roche、Allergan、Utility和Achaogen的顾问委员会成员;担任Entasis和辉瑞公司的非宣传性发言人;接受了美国国立卫生研究院和默克公司的研究资助;担任《纽约时报》主编JAC-Antimicrobial阻力;他是欧洲临床微生物学和传染病学会项目委员会的成员。188金宝搏欢迎您C.J.C.担任Merck, Qpex Biopharma和Shionogi的顾问委员会成员;担任Astellas、Cidara和Scynexis的顾问委员会成员;担任Needham & Associates的顾问;并从安斯泰来和默克公司获得研究资金。所有其他作者:无披露报告。所有作者已提交ICMJE潜在利益冲突披露表。编辑认为与稿件内容相关的冲突已被披露。

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